血清铁状态与子痫前期的研究进展

王皓楠，孟海霞

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010000；2.内蒙古医科大学附属医院，呼和浩特 010000)

子痫前期是由高血压及蛋白尿定义的一种妊娠期特有疾病，在妊娠20周之后发生，是导致孕妇、胎儿和新生儿死亡的主要原因。研究证明，孕妇体内微量元素含量的变化与子痫前期之间存在一定的相关性。铁是人体必需的微量元素，以功能铁、储存铁的形式存在人体内部，广泛参与人体的生理生化反应。血清铁蛋白是一种稳定的糖蛋白，不受近期铁摄入影响，是人体储存铁元素的主要形式之一，是评估铁状态最有效的指标。妊娠期妇女血容量上升，且血浆增加量明显高于红细胞增加量，造成血液稀释，因此孕妇更易出现生理性贫血。妊娠期贫血以缺铁性贫血最为常见，许多国家和地区都提倡对妊娠期妇女常规补铁以预防缺铁性贫血。但大量研究表明，体内铁过多可能与子痫前期的发生风险增加相关，本文就其相关性、具体机制、孕前补铁量的控制等问题做一综述。

1 子痫前期患者的血清铁状态

关于子痫前期与血清铁状态的相关性研究很多，大部分研究[1-11]发现子痫前期患者的血清铁或血清铁蛋白水平显著高于正常妊娠组。但只有少数研究根据病情严重程度对轻度与重度子痫前期进行了划分。如Serdar等[7]、Entman等[12]、李平珍等[11]发现，重度子痫前期组的血清铁浓度显著高于轻度子痫前期组。Uotila等[4]发现，轻度和重度子痫前期患者的血清铁和铁蛋白水平无显著差异。余多数研究未对病情轻重进行分组，如Samuels等[10]认为血清铁水平与子痫前期严重程度无关。同时也有部分研究发现，子痫前期与血清铁状态无明显相关性，如Adam等[13]、Duvan等[14]、陈碧芳等[15]研究发现，子痫前期患者和健康孕妇血清铁浓度无显著差异。Sarwar等[16]、Lewandowska等[17]研究指出，与对照组相比，子痫前期患者的血清铁水平显著降低。部分前瞻性队列研究给予研究组补充铁，观察研究组及对照组的妊娠期高血压发病率，如茅亚红[18]、Das等[19]研究得出，妊娠期补铁对预防妊娠高血压疾病具有良好的效果。也有研究发现，母体膳食铁摄入量与子痫前期的风险呈负相关，即膳食铁的摄入可能对子痫前期起到保护作用[20]。

综合分析，以上研究结果不同可能与以下因素有关：未确定母体孕期的营养状况，即是否控制研究对象孕期及孕前铁的摄入，同时也与研究的方法、样本量、排除标准、是否进行分层分析及较多的混杂因素相关。

2 子痫前期高铁的来源

Entman等[21]研究发现，妊娠期高血压疾病患者的血清铁及血清铁蛋白水平显著高于对照组，对于铁的来源提出三种假设：溶血、肝细胞损害释放储存的铁或抑制红细胞生成利用铁。为了评估肝细胞损伤在铁生成中的作用，按有无肝损伤将病例组分为子痫组、重度子痫前期伴肝损伤组、重度子痫前期无肝损伤组，结果显示组间血清铁浓度无显著差异[22]。Samuels等[10]研究认为，溶血可能是血清铁增加的最大原因。研究发现，妊娠期高血压疾病患者发病时周身小动脉痉挛从而出现高血压、水肿、蛋白尿，甚至心、肾功能损伤，凝血因子消耗，血小板减少，有出血倾向造成血清铁含量升高[23]。Entman等[24]提出，在子痫前期中，胎盘呈现出与梗死区域相邻的蜕膜血管严重损伤的组织学图像，与细胞损伤和铁释放一致，来自梗塞或缺血胎盘组织坏死和出血区域的受伤红细胞可能是通过将血红蛋白或血红素释放到系统中而产生潜在毒性铁的主要来源，目前研究似乎更同意此结论。

3 铁调素

铁调素是由肝脏产生的一种铁调节激素，控制血浆铁浓度和组织铁分布，为了满足妊娠期间的铁需求，母体铁调素的降低可通过增强铁的吸收和储存铁的释放来增加铁供应。怀孕期间母体铁调素调节的机制尚不清楚[25]。有研究认为，子痫前期妇女的铁调素降低从而引起了血清铁升高[26]。也有研究认为，子痫前期患者补铁可能导致铁超负荷，从而导致氧化应激和内皮功能障碍。在这种情况下，铁调素水平的升高可被视为对抗铁过载介导的细胞毒性的保护机制[27]。炎症会增加铁调素水平，缺氧会降低铁调素水平，而炎症与缺氧都存在于子痫前期的发病过程中[28]。Cardaropoli等[29]研究发现，子痫前期与对照组的母体血清铁调素无显著差异，但随后发展为子痫前期的女性与正常妊娠直至足月的母亲相比，其血清铁调素水平在妊娠前半期显著升高。研究认为，铁调素是一种由炎症或感染刺激诱导的抗菌肽，可能是子痫前期感染的良好标志物。子痫前期患者胎盘中铁调素表达的改变可通过直接感染或炎症刺激来解释，进一步强调了炎症状态在子痫前期症状发作前的作用。关于铁调素，未来的研究方向包括确定其在母体和胎儿体内的作用和调节机制，阐明胎盘铁转运的机制和调节，以及了解铁补充如何在健康和复杂的妊娠中与这些过程相互作用。

4 铁与铁死亡在子痫前期中的作用机制

当组织缺血时，会产生活性氧，但这不足以直接引发细胞损伤，当存在催化量的过渡金属离子时就会通过Fenton反应产生高反应性羟基自由基，这种情况直接和间接促进了氧化应激的过程。氧化应激，定义为氧化物质的形成与先天性抗氧化剂之间的不平衡，它刺激抗血管生成因子、促炎细胞因子等释放到母体循环中，导致母体内皮功能障碍、炎症反应和高血压等。氧化应激和由缺氧及线粒体功能障碍导致的细胞损伤和死亡是子痫前期胎盘发病机制的主要原因[30]。当氧化应激升高到一定水平时，其产生的自由基具有极强的反应性，并与多不饱和脂肪酸相互作用，产生大量脂质过氧化物，已有大量研究证实了以上结论。

铁是介导氧化应激的重要过渡金属。一项研究证实，每日补充硫酸亚铁比每周补充导致更大的脂质过氧化，子痫前期的脂质过氧化水平显著升高[31]。铁死亡是一种新的铁依赖性细胞死亡形式，与细胞凋亡和自噬不同，由脂质过氧化引发，可能在子痫前期发病机制中起重要作用[32]。最新研究发现，早发型及晚发型子痫前期具有不同的潜在分子机制，铁死亡可能主要参与早发型子痫前期的发病机制[33]。有研究发现，使用滋养层和大鼠模型评估正常和子痫前期胎盘组织中铁死亡的特异性标志物，子痫前期模型中miR-30-5p上调在铁死亡中起关键作用，抑制miR-30-5p表达和补充铁死亡抑制剂可减轻大鼠模型中的先兆子痫症状，使miR-30-5p成为子痫前期的潜在治疗靶点[34]。因此，将铁死亡与胎盘损伤联系起来的新信息可能为更好地了解滋养层氧化应激和脂毒性以及胎盘健康提供了机制、生化和分子框架。尽管减轻铁死亡策略的临床应用仍很遥远，但未来部署靶向铁死亡疗法可能有助于在不损害关键氧化还原信号的情况下减轻氧化应激的负面影响。这种疗法可能带来预防或治疗胎盘功能障碍及其后遗症的新方法[35]。

5 非贫血妇女妊娠期是否应补铁

大部分国家及地区提倡在妊娠期补充铁元素以预防缺铁性贫血，然而大量关于铁介导的危害观察表明，妊娠期间补铁导致的铁储存增加与氧化应激有关，同时铁对抗其他必需金属离子的吸收，并会增加肠黏膜中自由基的形成而对肠上皮造成损害。由于过量铁摄入的潜在伤害，妊娠期补铁的剂量应保持在尽可能低的水平。虽然当母亲缺铁时补铁可能改善妊娠结局，但对健康孕妇来说，产前补铁是否可能诱发子痫前期?Fenzl等[2]研究发现，正常妊娠妇女妊娠期间高铁补充剂可能产生有害影响。Brunacci等[26]得出相同结论，并认为有患子痫前期的风险。鉴于这些发现，不缺铁的孕妇停止预防性补铁似乎更为合理。有研究指出，在卫生资源稀缺的发展中国家，应推荐妊娠期铁剂预防作为对所有妇女的一般预防措施，即建议所有孕妇服用铁补充剂；在有充足卫生资源的发达国家，铁剂预防问题应侧重于一般预防与个体预防的优缺点，如根据血清铁蛋白浓度对额外铁有明确需求的女性进行铁剂补充[36]。美国疾控中心建议，孕妇在第一次产前检查时开始补充低剂量铁。美国预防服务工作组认为没有足够的证据推荐或反对在妊娠期常规补铁以改善孕产妇或新生儿结局，尚不清楚营养良好的非贫血孕妇的铁补充是否影响围产期结局，即对此不持立场[37]。目前我国指南认为，非贫血孕妇如血清铁蛋白<30μg/L，应摄入元素铁60mg/d[38]。

6 结论与展望

随着生活水平不断提高，妊娠期妇女的营养补充得到了明显的改善，对含铁量高的食物摄入量较前增加。铁与子痫前期的关系一直在探索中，目前认为血清铁浓度在子痫前期患者的管理中是有用的辅助手段，有机会在症状出现之前提示子痫前期的发生发展，测定值较高的孕妇应进一步检查以尽早发现可能存在的潜在风险。铁调素及铁死亡在子痫前期发病机制中的作用是未来的研究方向，应探索更多潜在的治疗靶点，为子痫前期的预防及治疗提供更多的可能。