子痫前期联合筛查的研究进展*

李春艳，夏 卿，龙 伟

(南京市妇幼保健院，南京 210004)

子痫前期(Preeclampsia，PE)是妊娠期特发性疾病，临床表现多为妊娠20周后出现的收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg，伴有蛋白尿或重要器官及系统的损害。子痫前期的临床表现复杂多样，严重程度呈动态性持续进展，遗传、环境及孕期多因素的累积影响都可促进疾病的发生发展。PE不仅直接影响妊娠结局，而且显著增加产妇及子代发生远期心血管疾病的风险[1]，严重威胁母儿近远期的健康。目前PE的临床治疗手段十分有限，仅以降压、解痉、镇静等对症治疗措施为主。因此，研究者们开始重视子痫前期的预警信号，在子痫前期早期筛查方面进行了大量研究。目前子痫前期的主要筛查指标包括母体风险因素、平均动脉压、子宫动脉搏动指数、生物标志物等。本文通过结合国内外相关指南，探讨子痫前期联合筛查的研究进展，为子痫前期的临床防治提供依据。

1 母体风险因素

子痫前期的母体风险因素是研究最为广泛、并达成共识已被写入国内外临床诊治指南中的筛查指标。综合近年来国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)(2019)[1]、美国妇产科医师协会(The American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)(2020)[2]、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)(2019)[3]、昆士兰卫生组织(Queensland Health,QLD)(2021)[4]以及中国妊娠期高血压疾病指南(2020)[5]，子痫前期母体风险因素均包括子痫前期史(妊娠期高血压疾病史)、子痫前期家族史、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等)、慢性高血压、糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病、肾脏疾病、初产妇、多胎妊娠、肥胖、妊娠间隔时间长等因素，其中FIGO(2019)、ACOG(2020)、NICE(2019)以及中国指南(2020)将孕妇高龄纳入其中，而QLD(2021)将孕妇年龄10～19岁归为风险因素。此外，中国指南(2020)还纳入了高血压遗传因素、高血压危险因素(如阻塞性呼吸睡眠暂停)、首次产前检查或孕期出现的收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg、妊娠早期尿蛋白定量≥0.3g/24h或持续存在随机尿蛋白≥(+)、不规律的产前检查或产前检查不适当、饮食、环境因素等。FIGO(2019)、ACOG(2020)、NICE(2019)将血栓形成、辅助生殖技术、社会人口特征(非洲裔美国人、低社会经济水平)、个人史(低出生体重儿或小于胎龄儿、不良妊娠结局史)纳入其中，并详细划分风险等级，推荐中高风险人群应用低剂量阿司匹林(low-dose aspirin,LDA)作为预防手段。此外，QLD(2021)还将先天性心脏病、焦虑或抑郁、妊娠滋养细胞疾病、胎儿非整倍体纳入到风险因素筛查中。可以看出，不同地区指南包括的母体风险因素略有不同，但相关的风险均存在多因素异源性的特征，单从母体风险因素就体现出子痫前期不是“一种疾病”，而是“一组疾病”或是一种多系统器官受损害的表现。因此，仅根据母体风险因素对子痫前期这一“动态过程”进行筛查，其方法虽简单易行，但假阳性率高且检出率低，不仅临床价值有限，还造成了LDA的滥用。因此，对于母体风险因素的筛查，不仅要在孕前及整个孕期动态进行，而且必要时需结合个体异质性对排查项目进行扩展[3]。

2 平均动脉压

平均动脉血压(mean artery pressure,MAP)作为子痫前期的独立筛查指标，不仅测量简单、低成本、无创伤性，而且与母体收缩压或舒张压、子宫动脉搏动指数(uterine arterial pulse index，Uta-PI)、可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble fms-like tyrosine kinase,sFlt-1)、胎盘生长因子(placental growth factor,PlGF)和 sFlt-1/PlGF比值等单因素筛查子痫前期相比，MAP表现出更好的筛查性能[6-7]。但使用MAP作为单一指标筛查子痫前期，其准确率较低，对早发型PE、晚发型PE及妊娠期高血压的筛查率仅为59.5%、36.7%和35.7%(假阳性率为10%)，存在很大的局限性，而将母体风险因素与MAP进行联合筛查后，其准确率分别增加至75.7%、52.3%和47.9%，筛查性能得到较好的改善[8]。因此，虽然MAP是子痫前期重要的风险因素筛查和评估指标，还可间接反映患者微动脉痉挛程度，但仅使用单因素进行筛查仍不可行。

3 子宫动脉搏动指数

基于胎盘滋养层侵袭不足导致子宫螺旋动脉重塑障碍的发病机制，通过子宫动脉多普勒超声对子宫动脉搏动指数的测量可反映母胎循环中的血管阻力。有研究表明，动脉痉挛或可先于临床症状出现[9-11]。一些关于子宫动脉血流动力学变化与子痫前期相关性的研究也表明其具有一定的临床应用价值[12-13]。Martin等对3045例孕11～14周、单胎妊娠的孕妇进行子宫动脉搏动指数的筛查，其中发生子痫前期63例(2.1%)，子宫平均动脉指数>2.35时，对子痫前期的敏感性为27.0%，对妊娠32周前分娩的PE敏感性为60.0%[14]。研究表明，Uta-PI对于早发型子痫前期的筛查效率优于晚发型子痫前期[15]，对于早产型子痫前期患者的筛查效率优于足月型子痫前期患者[16]。与MAP一样，Uta-PI单因素筛查效率不佳，临床应用价值有限[17]。2019年，国际妇产科超声学会(The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG)在指南中推荐Uta-PI可作为PE联合筛查的指标之一[18]，但ACOG(2020)[2]指南中并不推荐其作为临床常规的筛查方法。Uta-PI受到孕周、发病时间、超声检查者技术水平等多种因素的影响，其是否具有临床应用价值仍有待进一步探索，尤其需要考虑各种临床因素、并针对不同的发病群体，进行应用性研究。

4 生物学标志物

近年来研究证实，某些循环因子的失衡是子痫前期发生的前驱信号，在临床症状和体征出现前就已发生改变[19]。子痫前期生物学预测标志物研究广泛，目前研究较多是胎盘生长因子(placental growth factor,PlGF)、可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble fms-like tyrosine kinase,sFlt-1)、sFlt-1/PlGF比值、妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancy associated plasma protein A,PAPP-A)等。生物学标志物的发现将PE预测研究向前推进了一大步，但是仅在高风险人群、早发型PE中显示出较好的预测价值。而且，单一的生物学标志物预测准确性低，并不能可靠地预测PE，仍无法应用于临床[2,20-21]。因此，关于PE生物预测标志物的研究多倾向于与其他因素联合，进行子痫前期的风险筛查，并通过对中高风险人群进行干预以降低发病率或减少不良事件。

4.1 PlGF、sFlt-1和sFlt-1/PlGF比值 FIGO(2019)、NICE(2019)和QLD(2021)将PlGF作为早期筛查PE的生物指标之一。PlGF由胎盘滋养细胞合成，具有促进血管生成的功能，对胚胎的生长发育起重要作用[22]。有研究表明，在随后发展为PE的患者中，其早孕期循环PlGF水平显著低于正常孕妇，且在发病较早的患者中更加明显[19]。2019年发表在Lancet杂志上的一篇多中心、前瞻性、随机对照研究基于NICE(2010)临床管理指南[23]，对子痫前期的孕妇进行外周血PlGF浓度监测，结果表明联合PlGF组中PE临床确诊时间中位数为19d，而对照组长达41d，且对PlGF较低水平的患者加强孕期监护可降低产妇不良结局的发生率[24]。Barton等研究也证实，在妊娠<35周、疑似子痫前期的孕妇中，PlGF水平可预测PE相关并发症，如早产等[25]。对妊娠34～36+6周的PE患者进行PlGF浓度监测，低于正常妊娠孕妇外周血PlGF浓度的第五个百分位(60pg/mL)[26]时进行促胎肺成熟治疗并完成计划分娩，可显著减少严重的母体并发症，并且不会增加新生儿不良结局[27]。可以看出，PlGF在子痫前期的预测预防、辅助诊断及改善预后方面都显示出了较好的临床应用潜力。

sFlt-1是一种主要由胎盘分泌的抗血管生成因子，其表达水平于晚孕期逐渐升高，但在PE患者中升高更明显[19]。在整个妊娠过程中，PlGF与sFlt-1处于动态平衡，因此两者的比值有更好的筛查价值[28]。此外，PE或HELLP综合征患者外周血中sFlt-1/PlGF比值与妊娠期高血压或慢性高血压患者存在显著差异，是区别不同类型妊娠期高血压疾病的潜在诊断工具[29]。在欧洲的一些地区，sFlt-1和PlGF的体外免疫分析已获批准，且将sFlt-1/PlGF比值作为PE的辅助诊断指标，并显示出较好的筛查评估价值[30]。QLD(2021)指南中也将sFlt-1/PlGF比值作为妊娠中晚期筛查PE的标志物之一。

4.2 PAPP-A PAPP-A是合体滋养细胞分泌的一种胰岛素样生长因子结合蛋白，对胎盘的生长和发育起着重要作用。已有研究发现，母体循环中低水平的PAPP-A与PE相关[31-32]。但是，PAPP-A作为单一指标并不能准确筛查PE，在假阳性率为5%时，检出率仅有14.1%[33]。一篇涉及8项研究、包含132076例孕妇的meta分析也同样提到PAPP-A作为单一筛查指标的局限性，当母体PAPP-A浓度<5%时，比值比OR为1.94(95%CI为1.63～2.30)，检出率仅为16%(95%CI为0.09～0.28)，假阳性率为8%[21]。QLD(2021)中指出，在早孕期将母体风险因素与PAPP-A进行联合筛查，对早产型PE患者检出率从41.55%增至45.07%。此外，有研究表明，孕周、母体体重、身高、种族、吸烟史、糖尿病、受孕方式、PE史、既往妊娠新生儿出生体重均对PAPP-A的水平有影响[34]。个体的差异、种族的差异及基础疾病等其他影响因素不容忽视，PAPP-A对子痫前期的筛查价值需多角度、多视点、更深入全面地进行研究。

5 阶段式联合筛查与识别风险人群

单一指标对子痫前期的筛查价值均有限[35]，将母体危险因素、平均动脉压、子宫动脉搏动指数、生物学标志物等多参数进行联合是目前研究最多且最有前景的筛查形式。

5.1 FIGO(2019)和QLD(2021)——阶段式联合筛查 FIGO(2019)提出所有孕妇应通过孕早期联合检测，对早产型子痫前期进行筛查。指南中推荐英国胎儿医学基金会(Fetal Medicine Foundation，FMF)的风险计算器模型，模型中包括母体风险因素、MAP、PlGF和Uta-PI，妊娠11～14+1周时，联合血清PlGF或血清PAPP-A浓度；妊娠19～24+6周时，联合血清PlGF和血清sFLT-1浓度；妊娠30～37+6周时，联合血清PlGF和血清sFLT-1浓度。当风险为1/100时，认为其有较高的风险发生子痫前期早产。最近的一项前瞻性、多中心、观察队列研究将FMF风险模型在中国人群中进行验证，通过联合孕早期MAP、Uta-PI和PAPP-A，以10%、15%和20%的假阳性率，早产型子痫前期的检出率分别为65.0%、72.7%和76.1%[36]。研究表明，FMF风险模型对早产型子痫前期的筛查同样适用于中国人群，且筛查出的早产型子痫前期高风险女性中，发生其他胎盘相关妊娠并发症的风险也显著增加。将母体因素、MAP、Uta-PI、生物学标志物进行联合检测，可显著提高筛查性能，但考虑到资源配置、地域等因素的影响，Wright等提出早孕期二阶段筛查(Two-stage Screening)[37]。在孕11～13周运用母体因素及MAP进行第一阶段筛查，对需进一步筛查的中风险组人群进行Uta-PI及PlGF的检测，即第二阶段筛查。结果表明，分阶段筛查后的早产型子痫前期检出率并没有降低，该筛查模式为不同的医疗保健系统提供了适合的策略，进而避免了医疗资源的浪费。FIGO(2019)中推荐在资源有限的情况下使用这种分阶段筛查策略。

QLD(2021)中指出，与单一的母体危险因素筛查相比，利用联合筛查可能有助于提高高危妇女子痫前期的准确率。在早孕期，母体危险因素单一指标对PE的检出率为41.55%，当分别联合MAP、Uta-PI、PlGF、PAPP-A，检出率分别增加至49.3%、61.97%、59.15%、45.07%；当母体风险因素同时联合MAP、Uta-PI、PlGF，检出率增加至81.69%，在中、晚孕期，建议联合sFlt-1/PlGF比值进行筛查。目前最佳的风险因素筛查组合尚未确定，除了FIGO(2019)推荐的FMF风险模型及QLD(2021)推荐的筛查组合之外，Tarca等[38]发现将母体风险因素与MAP、PlGF、sFlt1的MOM值进行联合，其准确率与FMF相当。

5.2 NICE(2019)、ACOG(2020)和中国指南(2020)——识别风险人群 妊娠期高血压疾病孕妇发病背景复杂，尤其是子痫前期的病因尚不完全清楚，至今仍未能建立有效且特异性高的子痫前期筛查方法。NICE(2019)、ACOG(2020)以及中国指南(2020)目前仍建议通过母体危险因素进行风险分层，NICE(2019)、ACOG(2020)均建议具有中高风险因素的妇女服用低剂量阿司匹林以预防PE。中国指南(2020)推荐对存在子痫前期复发风险，如PE史，尤其是较早发生的PE史或重度PE的孕妇，有胎盘疾病史，如胎儿生长受限、胎盘早剥病史，以及存在肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素者，可服用低剂量阿司匹林。2019年一篇纳入77项研究的meta分析表明，孕12～16周始服用低剂量阿司匹林能预防30%～60%的PE[39]。但是，最近我国一项随机对照试验结果表明，从孕12～20周开始至孕34周每天服用100mg阿司匹林，并不能降低中国高风险孕妇子痫前期的发病率。此研究结果存在的分歧可能与疾病类型、用药剂量及风险人群的筛查方式不同有关[40]。低剂量阿司匹林对预防子痫前期收效甚微，适用人群是否过于宽泛?不同风险因素妇女的用药剂量及维持时间是否以偏概全?风险人群的分层筛查与管理仍是值得深度思考的问题。母体危险因素、MAP、Uta-PI以及生物学标志物的阶段式联合筛查虽被FIGO指南推荐，我国指南(2020)中也提及该模型，但各项指标的临界范围在不同人种、不同地区间也存在差异。如相对于白种人，亚裔人群的MAP与PlGF的MOM值分别低4%和11%[41]。阶段式联合筛查模型目前在中国人群中的相关研究较少，仍需结合我国国情，通过分层、分类、分阶段进行前瞻性、大样本的多中心研究，以制定适合中国人群的联合筛查方案。

联合筛查有较好的应用前景，但仍存在许多问题，如各项筛查指标对医技人员水平的要求、生物学标志物在不同地域或种族中的界值、医疗资源配置的不均衡等。子痫前期的筛查不仅要基于复杂的病因及发病机制，还要考虑疾病的动态性进展、母体持续存在或潜在的病理基础、个体异质性、各个孕期隐匿存在的危险因素等。目前，子痫前期的多种联合筛查方法在中国人群的适用性仍有待验证。因此，坚持个体化医疗原则，针对每一个案例进行个体化、连续性的围产期监护、预防以及干预，建立前瞻性、多中心、大样本的队列研究，从更宽广的视野角度，找到理想的子痫前期筛查方法。