尼妥珠单抗联合多西他赛、奈达铂治疗鼻咽癌的临床观察

邓春光

(河南医学高等专科学校附属医院耳鼻咽喉科，郑州 451191)

鼻咽癌是常见恶性肿瘤，发病率高，我国发病率高于西方国家，发病因素尚未明确，可能与遗传、人类疱疹病毒、腌制食物、环境有关，患者初诊时大多已是晚期，伴上颈部、双颈部淋巴结双转移，局部侵犯和远处转移是鼻咽癌治疗失败的重要原因[1]。以人表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗药物为基础的靶向化疗已获准应用于我国临床，针对头颈部肿瘤治疗的靶向药物有尼妥珠单抗和西妥昔单抗，目前西妥昔单抗的临床指南较多[2-3]，尼妥珠单抗应用在鼻咽癌中的报道较少。本研究采用尼妥珠单抗联合多西他赛、奈达铂治疗鼻咽癌患者49例，分析评价该方案对临床疗效及不良反应的影响。

1 资料及方法

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组采用奈达铂(江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064294，规格：10 mg)、多西他赛(江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20030561，规格：2.0 mL：80 mg)方案，化学治疗前1 d给予地塞米松片(浙江仙琚制药有限公司，国药准字H33020822，规格：0.75 mg)7.5 mg，晨起顿服，连续服用3 d，以预防过敏反应和体液潴留、水肿。第1天，多西他赛75 mg·m-2，静脉输注超过1 h，给药前30 min给予苯海拉明(遂成药业股份有限公司，国药准字H41021264，规格：1 mL:20 mg)40 mg肌内注射，西咪替丁(国药集团容生制药有限公司，国药准字H20058427，规格：2 mL:0.2 g)600 mg静脉注射；奈达铂90 mg·m-2静脉滴注第1天，21 d为1个周期，共3个周期。化疗前15 min，格拉司琼氯化钠注射液(徐州莱恩药业有限公司，国药准字H20054296，规格：50 mL:3 mg)静滴50 mL，预防消化道反应。观察组采用尼妥珠单抗[百泰生物药业有限公司，国药准字S20080001，规格：每瓶50 mg(10 mL)]、奈达铂、多西他赛化疗方案，化疗前l h用尼妥珠单抗注射液200 mg，每周1次，连续应用3周。治疗前1 d起给予地塞米松片7.5 mg，晨起顿服，连续口服3 d，以预防过敏反应和体液潴留、水肿。化疗当日，多西他赛75 mg·m-2，静脉输注时间超过1 h，给药前30 min给予苯海拉明40 mg肌内注射，西咪替丁600 mg静注；奈达铂90 mg·m-2静滴第1天，21 d为1个周期，共3个周期。化疗前15 min，格拉司琼氯化钠注射液静滴50 mL，预防胃肠道反应。化疗期间3 d行1次血常规，每周期结束前后复查肝、肾功能、促甲状腺激素、血糖、尿常规，出现白细胞及中性粒细胞减少，给予粒生素及根据中医辨证论治自拟升白汤加减支持治疗。观察组不良反应较轻，多为皮疹，可应用氢化可的松软膏局部涂擦，严重者暂停用药。其他不良反应如震颤、发热、呕吐、恶心、口干、无力、血压降低等，多可自行缓解，必要时应用地氯雷他啶对症处理。

1.2.2 观察指标 疗效及毒副反应评定所有患者均在第1周期后和第3周期后分别复查血常规、肝功能、肾功能、促甲状腺激素、血电解质及心电图、胸部DR片、鼻咽部、颅底、颈部CT、腹部B超，严密观察毒副反应，记录鼻咽肿瘤及颈部淋巴结变化，评定临床疗效。(1)临床疗效评价按WHO标准：①完全缓解：靶病灶消失，病理靶结节和非靶结节短经减少到10 mm以下。②部分缓解：靶病灶直径总和比基线水平减少到30%以下。③稳定：病灶减少没有达到部分缓解增加程度也没有达到进展。④进展：靶病灶直径之和的最小值相对增加20%以上，直径之和的绝对值增加大于5 mm(出现一个新病灶视为进展)。(2)毒副反应按WHO标准分0～Ⅳ度。(3)生存质量：采用WHO KPS功能状态分级评定[5]。治疗后较治疗前评分提高≥20分为显效，提高≥10分为有效，提高<10分或无变化为稳定，治疗后比治疗前降低为无效。

2 结果

表1 2组患者毒副反应比较(n=49)

3 讨论

鼻咽癌治疗的目的是有效控制鼻咽原发灶及颈部淋巴结转移灶，减少局部复发和远处转移，提高生存质量。由于患者就诊前已发生转移，为提高鼻咽癌的局部病灶控制率及远处转移率，提高患者生存率，临床上采用化学治疗，包括诱导、序贯、新辅助化疗方案。有研究[6-8]报道，化疗对鼻咽癌预后影响，不同化疗方案能否提高鼻咽癌的生存率仍存争议，探索适应我国鼻咽癌患者的治疗方案更为重要。大多鼻咽癌患者表现为局部晚期病变，长期无瘤生存率及总生存率差[4]。临床主要采用手术、放疗、化疗等联合的综合序列治疗。对晚期和发生转移、扩散病例，治疗效果差[9-10]。肿瘤播散或远处转移主要依靠化疗，药物的不良作用多，易产生耐药性，影响化疗药物的临床应用。随着分子生物学技术地提高，表观遗传学等学科迅猛发展。细胞受体、基因组学、调控分子为靶点的生物治疗，称靶向治疗。靶向治疗是肿瘤治疗的方向。头颈部肿瘤EGFR表达率达90%，鼻咽癌表达率更高[11]。EGFR过度表达与肿瘤细胞分化、迁移、增殖、凋亡抑制与肿瘤浸润、转移，EGFR 过度表达预示肿瘤对放疗和化疗抵抗性增强，EGFR 靶向治疗为肿瘤提供依据[12-13]。靶向治疗利用抗原抗体的免疫反应，将抗癌药物转运到肿瘤细胞及病变组织，发挥特异性作用杀死肿瘤细胞，减少对正常细胞的损害，提高治疗效果。包括具靶向性的EGFR阻断剂、针对特定细胞，对鼻咽癌延缓疾病进展、改善局部病灶控制率、减少转移、延长生存率、改善生活质量均具显著作用[14]。尼妥珠单抗特异性结合 EGFR 细胞外结构域的人源化单克隆抗体药物，因其具有高度人源化、高选择性、半衰期长而受到了广泛关注。针对细胞表面的嵌合型抗 EGFR 的单克隆抗体，自然配体竞争受体结合位点，阻断表皮生长因子与受体结合，抑制配体诱导酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)的活化，使同EGFR 结合的 TK 阻断细胞内信号转导，抑制癌细胞增殖，使癌细胞凋亡。尼妥珠单抗已用于多项临床试验，治疗头颈部肿瘤，获得良好疗效。有研究[15]显示，尼妥珠单抗联合化疗治疗鼻咽癌可显著提高患者的缓解率、生存率，改善生活质量，不良反应少。有研究[14-15]提示，EGFR单抗联合化疗不显著增加毒性，明显提高缓解率及生存率，为EGFR单抗在诱导化疗的临床应用提供了理论依据。本研究中观察组完全缓解+部分缓解率为67.3%，对照组为61.2%，观察组完全缓解+部分缓解率高于对照组，且尼妥珠单抗、多西他赛、奈达铂方案毒副反应轻，主要为白细胞减少、恶心、呕吐、水肿、脱发、肝功能损害等，经对症治疗后均能缓解，患者无因不良反应而中断治疗者。根据尼妥珠单抗与EGFR双价结合之特点，抗体双臂同受体上2个靶点相结合。使尼妥珠单抗选择性与 EGFR 表达高的细胞表面结合，使EGFR 高表达，导致尼妥珠单抗与正常组织相结合不稳定，所以毒副反应发生率低[12]。

本研究结果显示，新1代 EGFR靶向治疗药物尼妥珠单抗联合多西特赛、奈达铂方案治疗鼻咽癌短期效果较好，不良反应轻，可预测、控制和耐受，增加化疗药物敏感性，为鼻咽癌患者创造了手术条件，延长了生存期，改善了生活质量。如何选择最佳的联合化疗模式、药物、药物剂量、强度、密度、用药时间及途径，预防多药耐药及不良反应，降低病灶复发率、转移，提高患者对化学治疗的依从性和耐受性，是目前最大挑战。故后续需开展相关鼻咽癌临床试验、药物剂量、给药方式、时间、药物配伍等方面的研究，进一步准确评价鼻咽癌治疗效果，探索适合我国鼻咽癌患者的治疗方案。