利拉鲁肽联合替米沙坦治疗对糖尿病肾病患者肾功能和炎症因子水平的影响

左俊荣 李宝福

（天津市津南医院内科 天津 300350）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是以肾小球硬化为主要形态学改变的糖尿病常见并发症，是引发慢性肾脏病的重要病因之一，严重时可导致肾衰竭，还可诱发其他器官或系统病变，危害患者生命安全[1]。尿蛋白与肌酸酐比值（urinary albumin/creatinine ratio, UACR）是DN早期诊断有效指标，其水平与DN严重程度有着明显的关联性；长期高水平的血糖与糖基化终末产物等会造成肾转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）的表达增加，而后者会引发肾小球增大、加速肾小球硬化。目前临床早期多采用药物治疗DN，其中替米沙坦可降低血压水平，抑制肾小球硬化[2]；利拉鲁肽具有抗氧化、抗炎等作用，可促进胰岛素的分泌与合成，抑制机体分泌胰高血糖素，起到护肾作用[3-4]。鉴于此，本研究探讨替米沙坦与利拉鲁肽联合对DN患者UACR、TGF-β的影响，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2019年3月至2020年8月我院收治的101例DN患者根据掷硬币法分为对照组（n＝50）和研究组（n＝51）。研究组：男27例，女24例；年龄40～62岁，平均年龄（55.03±3.19）岁；病程2～8年，平均病程（4.16±1.15）年。对照组：男29例，女21例；年龄39～58岁，平均年龄（55.67±3.23）岁；病程3～7年，平均病程（4.19±1.07）年。两组一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：符合DN诊断标准[5]；无认知障碍，精神状况良好；对研究药物无过敏。

排除标准：其他原因引发的肾脏疾病；合并糖尿病急性并发症；合并恶性肿瘤、严重感染；饮食、用药依从性差者。

1.3 方法

所有患者均予以抗凝、降血糖、调脂、降压等常规治疗，对照组在此基础上口服替米沙坦片（商品名：美卡素），40 mg/次，1次/d。在对照组基础上，研究组皮下注射利拉鲁肽（商品名：诺和力），第1周剂量为0.6 mg/d，第2周起剂量为1.2 mg/d，1次/d，根据患者病情适当增减药量。两组均连续治疗2个月。

1.4 观察指标

治疗前、治疗2个月后测定两组肾功能、炎症因子水平。

1）肾功能 取24 h尿液，尿微量清蛋白总量采用特种蛋白仪免疫散射比浊法测定，并计算 UACR。清晨空腹取3 mL肘静脉血，离心取血清后，使用全自动生化分析仪（HF-240型）检测血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、血肌酐（serum creatinine, Scr）。

2）炎症因子 取两组空腹8 h后晨起肘静脉血，以3 500 r/min离心10 min后取血清，使用ELISA法测定肾TGF-β、白介素 -1β（interleukin-1β, IL-1β）、白介素 -6（interleukin-6, IL-6）水平。

3）不良反应发生情况 记录两组恶心呕吐、嗜睡、头晕头痛等发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0进行统计分析，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；计量资料以±s表示，采用t检验。P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾功能

治疗前，两组的SCr、UACR、BUN水平对比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的SCr、UACR、BUN水平均较治疗前下降，且研究组低于对照组（表1，P＜0.05）。

表1 治疗前后两组肾功能对比（±s ）

表1 治疗前后两组肾功能对比（±s ）

注：a) 与同组治疗前相比，P＜0.05。

组别 SCr/(μmol·L-1) UACR/(mg·g-1) BUN/(mmol·L-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n ＝ 50） 122.15±20.11 90.22±15.24a) 281.26±30.12 165.23±20.31a) 9.26±2.17 7.11±1.26a)研究组（n ＝ 51） 120.97±21.24 81.26±14.32a) 282.64±29.67 135.29±19.87a) 9.42±2.25 5.16±1.20a)t值 0.287 3.046 0.232 7.489 0.364 7.966 P值 0.775 0.003 0.817 ＜0.001 0.717 ＜0.001

2.2 炎症因子

治疗前，两组TGF-β、IL-6、IL-1β水平对比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TGF-β、IL-6、IL-1β水平均较治疗前下降，且研究组低于对照组（表2，P＜0.05）。

表2 治疗前后两组炎症因子水平对比（±s ）

表2 治疗前后两组炎症因子水平对比（±s ）

注：a) 与同组治疗前相比，P＜0.05。

组别 TGF-β/(μg·L-1) IL-6/(ng·mL-1) IL-1β/(pg·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n＝50） 174.26±26.32 150.32±20.14a) 132.02±30.26 106.35±20.68a) 53.25±8.45 38.32±5.24a)研究组（n＝51） 175.30±25.74 138.95±21.22a) 133.25±30.14 90.14±19.83a) 52.84±9.02 34.25±6.02a)t值 0.201 2.761 0.205 4.021 0.236 3.621 P值 0.841 0.007 0.838 ＜0.001 0.814 ＜0.001

2.3 不良反应发生情况

治疗后，两组不良反应发生率差异无统计学意义（表3，P ＞ 0.05）。

表3 两组不良反应发生率[n（%）]

3 讨论

DN是一种以肾小球功能和结构发生改变为病理特征的糖尿病微血管并发症，患者肾功能随糖尿病发展而进行性降低。DN有着较为复杂的发病机制，血流动力学异常、炎症改变、氧化应激损伤及代谢紊乱均参与其发生。有研究认为，高血糖、高血压是导致血管病变的主要原因，而炎性反应是病变过程的主要特征，故而控制炎症反应对于减轻肾损伤有重要价值。TGF-β、IL-1β、IL-6属常见的炎症因子，其中TGF-β可致过度积聚细胞外基质，导致肾小球肥大，进而诱发肾小球硬化；IL-1β属强力炎性细胞因子，会加快β细胞凋亡，与糖尿病的发生、发展关系密切；IL-6可促进肾小球微血管病变，促进病情进展，因此有效保护肾功能、降低炎症因子水平是提高治疗效果的关键所在[6-7]。

本研究中，研究组治疗2个月后的TGF-β、IL-6、IL-1β水平低于对照组，提示予以DN患者利拉鲁肽与替米沙坦联合治疗可使机体炎症因子明显减少。替米沙坦属血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，结合AT1受体能力强，有确切血压控制效果；可促进肾小球系膜细胞、血管壁肌细胞合成负电荷硫酸类肝素样物质，对尿蛋白滤过发挥阻滞作用，进而恢复电荷屏障，使肾小球滤孔径缩小，改善滤过膜通透性，从而减少蛋白渗漏；对胰岛素敏感性具有改善作用，可调节患者血糖水平[8-9]。利拉鲁肽是与人胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）具有相同序列的GLP-1类似物，可延缓胃排空、稳定血糖；可增加肾小球滤过率，减少尿蛋白排泄，起到肾功能保护作用[10]。SCr为肌酸的分解产物，在轻度肾损害和正常时的排出量基本不变，能有效判断肾小球的滤过功能是否正常；UACR水平相对稳定，其对DN进展的敏感性较高，是肾功能早期损害的有效指标。有研究表明，GLP-1对胰腺β细胞起直接作用，且利拉鲁肽与GLP-1受体互相作用，进一步提升环磷酸腺苷含量，进而对胰岛素的分泌起到控制作用，从而发挥降低血糖水平的效果[11]。经皮下注射后，可提高对中性内肽酶、二肽基肽酶Ⅳ的稳定性，可发挥长效控制血糖水平的作用，进而减轻肾损伤；此外，还可提高肾脏抗氧化酶的活性，进而减轻肾脏氧化应激反应，同时可减少炎症因子释放和免疫复合物沉积，发挥多重保护肾功能的作用[12-13]。本研究结果显示，两组治疗后SCr、UACR、BUN水平均降低，且研究组低于对照组，提示两种药物联合使用可进一步改善DN患者肾功能，其原因在于，两种药物联合使用，可发挥协同作用，进一步提升降糖作用，进而起到良好的护肾效果。同时两组不良反应发生率差异无统计学意义，表明联合利拉鲁肽不会使得不良反应增加，安全性较好。

综上所述，替米沙坦联合利拉鲁肽治疗可有效减轻DN患者炎症状态、保护肾功能，且用药安全性较高。