临床药师对MRCNS血流感染患者的药学监护

申梦丽 王高彪 于丽

（郑州市第七人民医院药学部 郑州 450016）

凝固酶阴性葡萄球菌( coagulase negative Staphylococcus，CNS) 是寄居于人体皮肤黏膜的正常菌群，由于抗生素的大量应用，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase negative Staphylococcus，MRCNS）比例升高，其所致血流感染如不能及时得到有效治疗，将会延长病程，影响预后，严重者可能有生命危险[1]。因此，早期有效的抗感染治疗尤为关键。本研究为临床药师参与MRCNS血流感染患者的治疗分析，探讨临床药师在临床抗感染治疗中的作用。

1 病例摘要

患者，男性，69岁。2021年11月19日因“发作性胸闷5年，伴少尿20余天”为主诉入院。患者5年前活动后发作胸闷气短，伴有心慌出汗，经休息后症状可缓解。20余天前开始出现少尿，血肌酐512 μmol/L，当地医院药物治疗效果不佳，3 d前给予连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）治疗。发病以来，患者精神、饮食、睡眠差，大便正常，尿量少。

既往史：既往高血压病史10余年，最高血压210/90 mmHg，现口服“沙库巴曲缬沙坦、美托洛尔”等降压治疗。1年前我院行冠脉造影示：右冠状动脉（RCA）近段可见40%～50%狭窄，长期服用“氯吡格雷、他汀类”等药物。

查体：体温36.6 ℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，血压129/96 mmHg，体质量77 kg。

入院诊断：①冠心病；②慢性肾功能不全CKD5期；③高血压3级。

2 抗感染治疗过程

入院第1天（11月19日，D1），患者精神差，体温正常，间断咳嗽、咳痰。听诊肺部少许湿啰音。急查血常规：白细胞计数（WBC）10.2×109/L，中性粒细胞百分比（N）89.6%，C反应蛋白（CRP）66 mg/L，降钙素原（PCT）11 ng/mL。肾功能：尿素36.78 mmol/L，肌酐582 μmol/L，尿酸522.2 μmol/L。肝功能正常。行CRRT治疗。考虑肺部感染，予以哌拉西林他唑巴坦抗感染。送痰培养。

D2，患者夜间出现发热，体温最高38.5 ℃。血常规：WBC 6.31×109/L，N 80.7%，CRP 242 mg/L，PCT 14.6 ng/mL。行血培养检查。

D3，患者仍有发热，最高体温38 ℃。肾功能：尿素 23.71 mmol/L，肌酐 320 μmol/L，尿酸 243.3 μmol/L。微生物培养示：上下肢需厌氧菌血培养均报警，涂片提示革兰阳性球菌（首次报警时间17 h 24 min）。临床药师会诊建议：停用哌拉西林他唑巴坦，给予万古霉素0.5 g q12h ivgtt，停CRRT时减量为0.5 g qd ivgtt。隔日查万古霉素谷浓度。

D5，患者体温正常，无咳嗽、咳痰症状。血常规：WBC 5.36×109/L，N 90.2%，CRP 73.56 mg/L，PCT 6.68 ng/mL。万古霉素谷浓度13.02 mg/L。肝功能：总胆红素（TBil）45.6 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）336 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）549 U/L。痰培养阴性。上下肢需厌氧菌4瓶血培养均示表皮葡萄球菌。药敏试验：对苯唑西林耐药；对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、利福平等敏感。临床药师会诊，考虑不排除万古霉素引起肝损害可能，根据药敏结果改为利奈唑胺0.6 g q12h ivgtt抗感染，监测利奈唑胺谷浓度。继续护肝，严密监测肝肾功能。

D7，患者出现呼吸频率快，嗜睡，利奈唑胺谷浓度 13.34 μg/mL。血气分析：pH 7.286，氧分压（PO2）113.3 mmHg，二氧化碳分压（PCO2） 26 mmHg，乳酸4.3 mmol/L。持续循环灌注，动态复查血气，继续CRRT治疗。临床药师考虑利奈唑胺浓度较高，不能排除其副作用所致酸中毒及精神状态改变，建议停用利奈唑胺。

D9，患者体温正常，意识清醒。血气分析结果无异常，酸中毒完全纠正。PCT 0.91 ng/mL；肝功能：TBil 43.6 μmol/L，ALT 100 U/L，AST 58 U/L。患者感染指标仍高，血流感染治疗疗程不足，临床药师建议减量给予利奈唑胺0.6 g qd ivgtt，密切监测患者血药谷浓度。

D16，患者体温正常，感染指标正常，血培养连续3次回报阴性。停用利奈唑胺。转肾内科继续治疗。利奈唑胺用药情况及血药谷浓度监测见图1。

图1 患者利奈唑胺用药情况及血药谷浓度监测

3 讨论

3.1 给药方案的选择

入院时，结合患者咳嗽咳痰症状和感染指标，考虑存在肺部感染。患者入院前在当地医院住院，在病原学检查结果出来之前，可针对医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）经验性应用哌拉西林他唑巴坦，覆盖HAP常见致病菌。入院第3天，血培养提示革兰阳性球菌，考虑患者长期留置CRRT管道，不能排除导管相关性血流感染，即目前用药不能覆盖的耐药球菌血流感染。因此，建议经验性给予万古霉素治疗。

表皮葡萄球菌属于CNS，是人体皮肤黏膜的正常菌群，也是造成血培养污染最常见细菌，一旦血培养检出CNS，必须首先判断所报细菌是污染菌还是感染菌[2]。有研究对142例血培养CNS患者的血培养阳性报警时间（time to positivity，TTP）分析，提示血流感染最佳截断点为TTP=24.90 h[2]。该患者首次血培养阳性报警时间为17 h 24 min，且上下肢需、厌氧菌血培养均检出CNS，同时出现发热症状，因此判断CNS为感染菌。药敏试验对苯唑西林耐药，提示为MRCNS。

由于目前国内外尚无针对MRCNS血流感染的指南，我院病原学流行及药物敏感性数据显示，MRCNS和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）药物敏感性基本一致，故MRCNS感染的治疗可参考MRSA。根据《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[3]，MRSA感染首选糖肽类药物和利奈唑胺。万古霉素是糖肽类药物的代表，具有亲水性和大分子量的特点，是治疗MRSA血流感染的首选[3-4]，相比利奈唑胺在血液中具有更高的治疗浓度，故选择万古霉素。

3.2 万古霉素用药期间的药学服务

3.2.1 万古霉素剂量确定和治疗药物监测

万古霉素是具有一定抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）的时间依赖性杀菌剂，根据《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020 更新版）》推荐，在肾功能不全患者中应用万古霉素，应以肌酐清除率为参考，给予初始给药方案[5]。经计算，该患者肌酐清除率为21.01 mL/min，万古霉素给药为0.5 g qd ivgtt。目前，对行CRRT治疗患者调整万古霉素给药方案仍未形成统一意见。万古霉素主要经肾脏清除，重度肾功能损伤时CRRT可能是其主要的清除途径。指南推荐CRRT万古霉素初始维持剂量为7.5～10 mg/kg q12h[5]。因此建议给与万古霉素0.5 g q12h ivgtt，停CRRT时减量为0.5 g qd ivgtt。

万古霉素的治疗窗很窄，开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）可以在保证临床疗效同时降低肾毒性的发生率[5]。指南推荐血药谷浓度或24 h药时曲线下面积（24-hour area under the concentration-time curve，AUC0～24h）作为万古霉素TDM的监测指标，而监测AUC不适用于肾功能不全的患者[5]。对于普通感染，万古霉素目标谷浓度应控制在10～15 mg/L。而对于菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎等复杂性感染，推荐万古霉素目标谷浓度维持在10～20 mg/L[5]。该患者入院后D3加用万古霉素，D5测谷浓度13.02 mg/L。

3.2.2 万古霉素不良反应监护

急性肾功能不全是万古霉素较多被关注的不良反应之一[4]。根据其说明书和相关文献报道，除肾功能损害之外较严重的不良反应还包括红人综合征、药物热等过敏反应及血细胞异常、皮肤黏膜综合征、耳毒性、伪膜性肠炎、肝损害等[6]。该患者用万古霉素2 d后，出现肝功能恶化，是否为万古霉素引起的肝功能损害？临床药师查阅相关文献，万古霉素引起的肝功能损害的报道很少。为排除该不良反应，药师做了进一步评估。

《药物性肝损伤诊治指南（2015版）》[7]指出，药物性肝损伤的诊断仍属排他诊断，并推荐采用RUCAM量表对药物与肝损伤之间的关系进行综合评估。按照RUCAM因果关系评估量表，对该患者进行评分（表1）。经计算，R值为5.42，肝损伤类型为肝细胞型（R肝损伤类）。该患者RUCAM量表评分总分为8分，万古霉素与肝损伤的因果关系相关性为很可能。停用万古霉素后，其他治疗用药不变，患者肝功能明显好转。因此，该患者肝功能进行性恶化很可能是由万古霉素不良反应所致。

表1 万古霉素肝损害的RUCAM量表评分情况

3.3 用药方案的调整

根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》[8]，血流感染治疗疗程一般需用药至体温恢复正常后7～10 d。停用万古霉素后仍需继续治疗。

药敏报告提示对万古霉素和利奈唑胺敏感。利奈唑胺对肝肾功能影响较小，对于万古霉素治疗失败和肾功能不全的败血症病人，可选择利奈唑胺作为替代药物[6]。利奈唑胺说明书推荐，对于老年患者≥65岁、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者无须调整给药剂量。因此，建议利奈唑胺给与常规用量0.6 g q12h ivgtt。

3.4 利奈唑胺不良反应监护和TDM

虽然利奈唑胺说明书提示老年、轻中度肝功能不全和肾功能患者无须减量，但有报道显示，肾功能不全、老年等特殊人群，常规剂量可能因药物浓度过高导致骨髓抑制等严重不良反应[9]。该患者老年，存在肝肾功能不全，需警惕利奈唑胺所致严重不良反应的发生。因此，用药过程中TDM非常必要。在用药过程中临床药师全程TDM监测。

利奈唑胺用药第3天，患者出现嗜睡、呼吸加快，血气分析提示乳酸酸中毒，测谷浓度13.34 μg/mL，血药浓度较高。该患者乳酸酸中毒发生在感染得到控制、炎症指标均正常的情况下，故可排除感染加重引起。考虑可能是因患者肝肾功能不全，利奈唑胺代谢和清除降低，导致其浓度升高和乳酸蓄积。乳酸酸中毒是利奈唑胺的严重不良反应之一，其死亡占比高达25.5%[10]，一旦发生，必须紧急处理。故对该或者立即停用利奈唑胺，给予CRRT，纠正酸中毒；在血流感染治疗疗程不足[3]、血药浓度下降后对其继续应用利奈唑胺，剂量调整为0.6 g qd ivgtt，并持续监测利奈唑胺血药浓度，使其达到正常目标范围。此后，该患者未再出现乳酸酸中毒。

骨髓抑制是利奈唑胺较常引起严重不良反应，通常易被临床所关注，而乳酸酸中毒等不常见的不良反应可能会被忽视。在使用利奈唑胺抗感染治疗时，特别是对于老年患者、肝肾功能不全患者，不仅要监测血常规，还需要监测血乳酸水平的变化，密切观察患者是否有恶心、呕吐、嗜睡等临床表现，以预防乳酸酸中毒等严重不良反应的发生。

4 结语

在药物治疗过程中，一些不常见的药品不良反应容易被临床忽视，需要临床药师协助甄别[11]。该病例使用万古霉素出现肝损害、利奈唑胺出现乳酸酸中毒等在临床都不常见，因为有药师的参与，避免了严重用药危害的发生。因此，在抗感染治疗临床实践中，临床药师不仅要依靠专业优势，根据抗菌药物的PK/PD，利用TDM，协助医师为患者制定个体化给药方案，还要提高对罕见和严重不良反应的认识，从而保证用药的有效性和安全性。