达格列净治疗糖尿病肾病临床疗效及对患者血清相关因子的影响

徐玉琳, 谈胜国, 周威

（1.宜昌市远安县人民医院, 湖北 宜昌 444299；2.杭州市临安区第一人民医院 肾内科, 浙江 杭州 311399）

0 引言

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy, DN）是糖尿病常见的微血管并发症之一蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）降低[1]。高血糖和葡萄糖代谢物等就像晚期糖基化终产物（AGEs）一样被认为是DN的初始因素, 促进了足细胞的减少, 内皮细胞的过度分泌细胞, 系膜细胞扩张, 肾小球基底膜增厚[2,3]。。虽然许多治疗方法已被用于改善DN, 越来越多的患者的生活质量严重的影响[4]。因此, 需要更多新的治疗策略来治疗DN。

达格列净（Dapagliflozin）是一种选择性钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）, 用于治疗2型糖尿病（T2DM）、射血分数降低（EF）的心力衰竭（HF）和慢性肾病（CKD）。在单药或加用治疗中, 达格列净有助于血糖控制, 与降低血压和体重有关, 并促进有利的脂质谱[5,6]。研究结果表明达格列净单药或者联合沙格列汀使用, 在使用了血管紧张素转换酶抑制剂基础上, 依然能显著降低尿白蛋白/肌酐比值, 延缓肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate,eGFR）的下降[7]。达格列净[Farxiga®（美国）; Forxiga®（EU）], 最近在美国和欧盟获得批准, 用于治疗射血分数降低（HFrEF）的成人症状性心力衰竭。在Declal - timi试验中, 达格列净的心血管益处首次被观察到, 在该试验中, 达格列净10 mg/d显著降低有或有动脉粥样硬化性心血管疾病风险的2型糖尿病（T2DM）患者CV死亡或因HF住院的风险。在随后的DAPA-HF试验中, 无论有无T2DM, 在HFrEF患者中, 除了标准治疗外, 达格列净10 mg/d与安慰剂相比, HF恶化或CV死亡的风险显著降低。达格列净一般耐受性良好, 其总体安全性与其他适应证的已知安全性一致。因此, 鉴于前期研究中未解决的问题, 我们采用前瞻性临床随机对照研究设计, 探讨达格列净对2型糖尿病肾脏疾病（Diabetic nephropathy, DN）患者尿白蛋白、脂联素（APN）和血管内皮生长因子（VEGF）的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取宜昌市远安县人民医院2020年04月至2022年02月期间住院临床诊断糖尿病肾脏疾病的患者。入选标准：（1）糖尿病肾脏疾病诊断标准：患者病情均符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》；（2）年龄在35～75岁；（3）空腹血糖大于7.0mmol/L, 7%≤HbA1c≤11%；（4）肾小球滤过率大于45mL/min；（5）服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂12周以上。排除标准：（1）1型糖尿病或继发性糖尿病患者；（2）合并冠心病、脑卒中或急性感染者；（3）既往3个月内接受过SGLT-2抑制剂治疗者。

1.2 研究方法

纳入研究的患者在原有降糖方案基础上联合达格列净10mg qd。疗程24周。

1.3 观察指标

观察治疗前、后患者血APN、尿白蛋白/尿肌酐、尿APN/尿肌酐、和VEGF的变化情况。血APN、尿APN检测：采用酶联免疫吸附法测定, 检测试剂盒购于R&D公司。尿白蛋白/肌酐比值检测：尿白蛋白选用贝特曼库尔特反射比浊法, 肌酐选用苦味酸法。VEGF检测：酶联免疫吸附法, 仪器雷杜酶标型号RT6100。eGFR采用CKD-EPI公式。

1.4 统计学分析

所有数据采用统计软件stata 12.0进行分析（http://www.stata.com）, 患者年龄、患者血、尿APN、尿白蛋白和VEGF水平等计量资料用以均数±标准差表示,治疗前、后比较用配对student-t检验,P＜0.05差异有统计学意义。相关分析采用Pearson相关分析,P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

入组2 1例患者, 男性1 3例, 年龄（5 6.8 7±1 1.2 3）岁, 体重指数（B M I）（2 3.5 5±2.2 1）k g/m2, 女性8例, 年龄（57.23±10.12）岁, BMI（24.23±2.32）kg/m2。

2.2 治疗前、后患者血、尿APN、尿白蛋白和VEGF水平比较

患者治疗前血APN水平为（8.76±2.65）mg/L, 治疗后为（10.89±3.11）mg/L, 较治疗前明显升高（t=2.3 9,P=0.0 2）。治疗前尿APN/肌酐、尿白蛋白/肌酐、VEGF水平分别为（2 0.0 2±5.8 9）n g/m g C r、（6 8 9.2 3±2 5 4.1 2）mg/g C r、（1 1 2.1 2±2 4.1 2）p g/mL, 治疗后分别为（1 3.4 5±5.9 0）ng/m g C r、（4 6 6.3 1±1 9 8.2 3）mg/g Cr、（83.23±20.21）pg/mL, 较治疗前明显下降（P＜0.001、P=0.002、P＜0.001）, 见表1。

表1 联合治疗前、后各项指标比较结果（±s）（n=21）

表1 联合治疗前、后各项指标比较结果（±s）（n=21）

组别 血APN（mg/L） 尿APN/肌酐（ng/mgCr） 尿白蛋白/尿肌酐（mg/gCr） VEGF（pg/mL） eGFR（mL/min）治疗前 8.76±2.65 20.02±5.89 689.23±254.12 112.12±24.12 66.44±7.83治疗后 10.89±3.11 13.45±5.90 466.31±198.23 83.23±20.21 69.34±8.02 t值 2.39 4.41 3.17 4.25 1.29 P值 0.02 ＜0.001 0.002 ＜0.001 0.20

2.3 △尿白蛋白（治疗前-治疗后）与△尿APN、 △VEGF相关性分析

△尿白蛋白/肌酐差值与△VEGF呈正相关关系（r=0.55、P=0.02）；△尿白蛋白/肌酐差值与△尿APN/肌酐呈正相关关系（r=0.7 4、P=0.01）, 图2。

图2 △尿白蛋白（治疗前-治疗后）与△尿APN、△VEGF相关性分析

3 讨论

糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病患者常见、多发的并发症之一, 也是导致糖尿病患者死亡的主要原因[8]。糖尿病肾病属于一种糖尿病微血管并发症, 发病后机体肾小球将呈肥大表现, 肾小管、肾小球基底膜厚度增加, 细胞外基质（系膜区）积聚（进行性）, 若未及时治疗将显著增加纤维化发生率甚至导致死亡等严重后果[9]。研究表明, 近年来由于我国人们饮食结构、生活习惯、工作压力不断改变, 糖尿病发病率呈显著上升趋势, 糖尿病肾病患者数量随之增加[10-12]。因此如何采用积极有效的治疗措施确保此类患者获得理想疗效已成为广大医生、护理人员共同关注的热点问题[13,14]。

近年来的研究进展强调了肿瘤的治疗价值钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）, 使肾脏疾病进展的风险降低了45%[15]。达格列净（Dapagliflozin）是一种SGLT2i通过促进尿中葡萄糖的排泄, 体重, 收缩压来降低糖化血红蛋白（H b A 1 c）血压, 蛋白尿[16,17]。一项大型的心血管预后试验表明达格列净也可以显著降低心力衰竭和慢性肾脏疾病进展的风险2糖尿病[18]。最近的一些研究集中在达格列净对DN的治疗效果。据报道替格瑞洛和达格利净对改善2型小鼠糖尿病肾病糖尿病[19-21]。此外, 达格列净治疗改善了组织病理学检查, 炎症和凋亡标志物, 呈剂量依赖性与糖尿病载体比较时的方式, 提示达格列净可能有肾保护作用, 这应用于糖尿病肾病患者[4,22]。此外, 达格列净减弱早期标记果糖-链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病糖尿病大鼠。然而, 大多数关于DN的研究达格列福嗪在临床上有较好的疗效小鼠或大鼠模型, 临床数据很少[23-25]。在一项研究中, 进行了一个临床研究通过体重指数（BMI）评价达格列净治疗糖尿病肾病的有效性和安全性, 评估了治疗后血红蛋白A1c （HbA1c）, 血清肌酐（SCr）, 尿酸尿酸（UA）、尿微量白蛋白（UMA）、尿肌酐（UCr）, 双侧肾功能, 以及不良反应。结果显示上述指标均有不同程度改善, 且不良反应轻微[26]。

在本研究中, 我们采用单臂前瞻性设计探讨了达格列净治疗糖尿病肾病临床疗效及对患者血清相关因子的影响。结果显示, 患者治疗前血APN水平为（8.76±2.65）mg/L, 治疗后为（10.89±3.11）mg/L, 较治疗前明显升高（t=2.3 9,P=0.0 2）。治疗前尿APN/肌 酐、尿 白 蛋 白/肌 酐、VEGF水 平分别为（2 0.0 2±5.8 9）n g/m g C r、（6 8 9.2 3±2 5 4.1 2）m g/g C r、（1 1 2.1 2±2 4.1 2）p g/m L, 治疗后分别为（1 3.4 5±5.9 0）n g/m g C r、（4 6 6.3 1±1 9 8.2 3）m g/g C r、（83.23±20.21）pg/mL, 较治疗前明显下降（P＜0.001、P=0.002、P＜0.001）；△尿白蛋白/肌酐差值与△VEGF呈正相关关系（r=0.55、P=0.02）；△尿白蛋白/肌酐差值与△尿APN/肌酐呈正相关关系（r=0.74、P=0.01）。研究认为 DN患者接受达格列净治疗后, 血APN升高, 尿白蛋白/肌酐、尿APN/肌酐和VEGF均降低, 且尿白蛋白与尿APN/肌酐、VEGF均呈正相关关系。

综述, 达格列净治疗糖尿病肾病临床疗效确切, 可改善患者相关血清因子水平。然而研究也存在一定的局限性, 比如该研究受试者主要来自宜昌市远安县人民医院一个医疗中心, 纳入受试者可能存在不同程度的选择性偏倚；其中纳入受试者的数量较少, 统计学效能不高；第三, 随访时间较短, 远期疗效有待进一步评估。