18F-FDG PET/CT预测非小细胞肺癌EGFR基因突变的研究进展

史爱琪，王建林，王育珠，郭国蓉，范丑丑，柳江燕

兰州大学第二医院核医学科，甘肃省医学影像重点实验室，甘肃 兰州 730030；*通信作者 柳江燕 ery_liujy@lzu.edu.cn

肺癌的全球发病率和死亡率在男性中居首位，在女性中仅次于乳腺癌[1]。肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%~90%，主要组织学亚型为腺癌，预后差，5年生存率仅为17%[2]。目前针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）能有效延长EGFR突变型NSCLC患者的生存期[3]，早期明确EGFR突变状态至关重要，但目前的检测方法仍存在诸多不足，使EGFR基因型的验证更具有挑战性。近年来随着分子影像技术不断发展，18F-FDG PET/CT作为一种结合组织形态及功能代谢的无创性显像方式，预测NSCLC患者EGFR基因突变状态表现出独特优势，有望指导临床选择个体化治疗方案并改善患者预后。本文对近年18F-FDG PET/CT在NSCLC患者EGFR基因状态预测等方面的研究进展进行综述。

1 EGFR 基因突变与NSCLC

1.1EGFR结构及突变 EGFR是一种存在于细胞表面的受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK），与配体结合反应激活下游信号通路，从而调节细胞增殖分化等过程。EGFR是NSCLC的主要突变基因，大约20%~50%的NSCLC患者发生突变[4]，最常见的是19del突变及L858R突变，约占所有突变类型的90%以上。EGFR特定位点的突变可不依赖于配体的结合，直接激活胞内TK，启动下游信号通路从而导致肿瘤细胞增殖[5]。研究表明，EGFR-TKI可抑制EGFR突变蛋白的活化和自身磷酸化，而对野生型蛋白无效[6]，因此早期明确EGFR突变状态是靶向治疗的必要条件。

1.2EGFR突变检测现状与问题 目前组织病理学活检是检测EGFR突变的“金标准”，通过手术、纤维支气管镜及经皮肺穿刺活检等方式取材均为有创方法，且易受病灶部位及技术等因素影响，部分晚期患者因健康状况较差或不愿接受手术而无法获取检测标本。而通过外周血、循环肿瘤DNA及二代测序等检测目前仍缺乏统一的标准指南[7]。因此探索通过无创成像方式预测EGFR基因状态近年受到关注。

2 18F-FDG PET/CT 显像预测EGFR 基因突变

2.118F-FDG PET/CT显像预测EGFR突变的可行性18F-FDG PET/CT作为一种结合细胞糖代谢和组织形态学的无创性影像技术，已广泛应用于多个领域。既往研究报道，葡萄糖进入肿瘤细胞主要通过细胞膜葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）调节，EGFR基因可通过下游途径影响GLUT，进而影响肿瘤葡萄糖代谢[8]，而18F-FDG PET/CT可观察肿瘤组织葡萄糖代谢情况，因此临床上通过定量分析肿瘤病灶18FFDG的摄取水平评估EGFR突变状态具有一定的可行性。

2.218F-FDG PET/CT多代谢参数预测EGFR突变18F-FDG PET/CT常用于定量FDG摄取的代谢参数主要有最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、平均标准化摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume，MTV）和病变糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）等。SUVmax代表肿瘤代谢最活跃的部位，SUVmean是肿瘤病灶或感兴趣区内全部像素的SUV平均值。MTV和TLG是反映肿瘤代谢负荷的空间体积参数，MTV指肿瘤组织中较高代谢活性组织的体积，TLG可同时反映肿瘤代谢活性与体积（TLG＝MTV×SUVmean）。

2.2.1 SUVmax预测EGFR突变 目前已有大量研究通过18F-FDG PET/CT代谢参数预测EGFR突变状态，但结果仍存在一定的争议[9-11]。其中SUVmax研究最多，多数研究表明低SUVmax可预测EGFR突变，所得最佳阈值范围为2.69~11.5。Wang等[10]纳入I~IV期NSCLC，表明低SUVmax（<7.6）与EGFR突变明显相关，而Hong等[11]为保持人口的同质性，仅纳入IIIB、IV期患者，得出低SUVmax（<9.6）可能是EGFR突变的预测因素；可见最佳阈值也有所不同，这表明临床分期等因素会影响EGFR突变肿瘤的代谢程度，考虑是由于携带突变基因的同一肿瘤在演进的不同阶段中分子生物学或基因等发生改变，导致肿瘤内部存在异质性，故PET/CT所反映的代谢特征可能会随着临床分期变化[12]，因此未来探索更多能体现代谢异质性的参数将有助于提高预测EGFR基因突变的准确性。此外，Chen等[13]观察到EGFR突变型肺癌细胞的活性氧（reactive oxygen species，ROS）活性低于野生型，并确认了NADPH氧化酶4（NOX4）/ROS/GLUT1轴在糖代谢中的作用，NOX4表达下调导致ROS活性降低进而导致GLUT1表达下降，可以部分解释EGFR突变细胞对FDG摄取减少的原因。

部分研究发现突变型患者SUVmax更高[14-15]，最佳阈值为5.0~13.65，可能与突变型NSCLC葡萄糖摄取及乳酸产生显著增加有关[16]；也有部分研究未能证明两者之间的相关性[17-18]。以上结果提示，EGFR突变的具体特点如突变亚型或其他特征可能会显著影响病灶的代谢程度，需要加大样本量进一步研究。基于上述结果，为更全面地了解肿瘤整体代谢与EGFR突变的相关性，部分研究也对转移灶进行分析，发现突变型肿瘤原发灶、转移淋巴结（和）或远处转移灶的SUVmax明显降低[19-21]，而Wang等[14]的结果与之相反，显示突变型患者原发灶及转移灶的SUVmax均高于野生型，但原发灶明显高于转移灶，提示原发灶与转移灶代谢存在一定差异，考虑与转移灶出现较晚有关。以上研究表明使用SUVmax预测EGFR突变结果并不理想，可能与其自身易受多种因素影响有关。

2.2.2 MTV和TLG预测EGFR突变 近年来，反映肿瘤整体负荷的体积代谢参数如MTV、TLG也被纳入研究中，多数研究表明这两者均不是EGFR突变的独立预测因素，但也有部分学者发现低MTV或TLG可独立预测EGFR突变[22-24]；结论仍然存在争议，考虑与研究设计、患者选择、病理类型及肿瘤分期有关，同时NSCLC可能与多种影响糖代谢的基因突变结合而引起结果差异，因此未来的研究可通过减少这些因素的影响入手展开进一步探索。

2.2.3 构建综合模型预测EGFR突变 基于上述结果，为进一步提高预测准确性，部分研究同时纳入代谢参数及临床信息并构建模型，发现预测EGFR突变状态更有意义，如Lv等[19]发现SUVmax、女性、不吸烟及腺癌是EGFR基因突变的独立影响因素，联合建立模型后可以更好地评估肺腺癌EGFR突变状态。Cho等[25]发现女性、高细胞角蛋白19片段水平、较低的TLG的自然对数转换及低SUVmax与EGFR突变显著相关。姜阳等[26]表明联合预测模型（MTV、SUVmax、性别、吸烟史）对EGFR基因突变的预测价值明显优于单一代谢参数，并将模型进行了可视化以应用于临床。上述结果表明联合临床指标与PET代谢参数在一定程度上可提高预测的准确性，但由于PET/CT参数自身的预测能力尚未统一，因此拟合不同因素的方法对EGFR状态的预测效能仍需要大样本及前瞻性研究进一步证实。

2.3 基于18F-FDG PET/CT的影像组学预测EGFR突变 影像组学是基于影像学图像（如CT、MRI、PET/CT等）勾画分割感兴趣区，然后通过软件提取病变的纹理等影像特征，并转换为可量化的定量特征数据反映病变内部异质性及基因表达等信息的定量分析方法[27]。与代谢参数相比，影像组学获得的信息能更加全面细致地反映病变内部异质性。研究发现基于PET和CT图像的影像组学信息也可以预测EGFR基因突变状态，而且纹理参数可以反映肿瘤异质性，与靶向治疗疗效相关[28]。Zhang等[29]基于18F-FDG PET/CT图像分别提取PET及CT纹理特征，并筛选出10个纹理特征建立模型，分析训练组和验证组的受试者工作特征曲线下面积，显示该预测模型可良好地鉴别EGFR突变状态，两组曲线下面积分别为0.79、0.85，均高于临床指标所构建模型的曲线下面积，当两者结合时两组曲线下面积进一步升高（分别为0.86、0.87），较两者单独使用效能更好。因此，基于18F-FDG PET/CT显像的多维度信息联合模型在判断EGFR基因突变状态时显示出强大的潜力，但由于目前影像组学相关科研方法尚未严格规范，未来需要进一步将科研转化为临床实践。

2.4 PET/CT新型显像剂预测EGFR突变 目前在EGFR-TKI治疗过程中，由于很难判断药物是否到达靶点或者确定使患者体内药物浓度达到产生预期药理作用的剂量，导致部分患者容易产生耐药，因此准确评估靶向药物的药代动力学信息对疗效至关重要。近年来，PET/CT分子标记显像剂得到进一步发展，更多研究开始对EGFR-TKI靶向药物或者单克隆抗体进行放射性核素标记作为PET/CT显像探针，从而在体直接观察药物与全身肿瘤病灶EGFR靶向结合的具体情况，了解EGFR表达状态，并可通过治疗前后对比，实现高敏人群筛选和治疗动态监测、治疗策略指导。既往多数研究使用18F、11C标记的EGFR-TKI（如PD153035、Gefitinib、Erlotinib及Afatinib）或86Y、64Cu、89Zr等标记的单克隆抗体（如西妥昔单抗等）作为PET/CT分子探针。其中，11C-PD153035在肿瘤组织中的摄取与EGFR表达水平存在关联，且研究发现患者治疗前SUVmax与疾病无进展生存期和总生存期显著相关，提示可通过11C-PD153035 PET/CT显像筛选对TKI治疗敏感的NSCLC患者[30]。随着TKI的不断发展，18F-Afatinib、11C-Erlotinib及11C-Osimertinib作为新型的EGFR-TKI PET显像剂逐渐应用于动物模型或人体研究中，而且均能有效识别EGFR突变型NSCLC，前两者效果更为显著，同时研究发现与18F-Afatinib相比，11C-Erlotinib无法对L858R和T790M这两种突变进行区分，考虑是由于Erlotinib与EGFR可逆性结合，对应的放射性药物剂量存在不确定性所致[31-32]。近年来，Yang等[33]合成新型喹唑啉类EGFR抑制剂F-MPG和OH-MPG，在体外和体内都显示出更好的抗肿瘤活性、更高的EGFR信号抑制、更好的治疗效果和更低的肝脏毒性，进一步监测疗效后发现F-MPG或OH-MPG治疗组的18F-FDG摄取量明显下降。以上结果表明这两种新型药物在NSCLC治疗中很有前景，即通过化学结构的修饰提高显像剂与EGFR特异性结合的能力是一种有效的策略。

在单克隆抗体类分子探针的研究中，EGFR高表达的肿瘤中此类显像剂摄取水平更高，但由于单克隆抗体分子探针会与正常组织发生交叉免疫反应，因此还需要进一步改进。Pyo等[34]研究64Cu标记的抗EGFR重复体（64Cu-rEgA）在EGFR表达肿瘤显像中的应用，发现该复合物在EGFR表达肿瘤中呈快速及特异性摄取，可能成为针对EGFR表达的新型PET/CT显像剂，但目前报道较少，还需进一步探索寻找更加特异的显像剂。

总之，PET分子显像在NSCLC患者EGFR突变检测中存在一定的临床转化可行性，但目前多在动物实验中进行研究，且显像剂也存在不同程度的不足，因此后续研究应着重于选择半衰期、代谢率及清除率适宜的显像剂，以此减少不必要的摄取。

3 总结与展望

18F-FDG PET/CT作为非侵袭性的双模态显像方式，在评估NSCLC患者EGFR基因突变状态方面已经有成果，并体现出一定的临床转化可行性，但仍存在诸多问题。首先EGFR突变与18F-FDG摄取之间的关系仍有争议且结果不一致的原因仍不清楚，尚需进一步研究阐明，因此探索其他更能反映肿瘤异质性的指标有重要意义。虽然代谢参数与临床指标联合可普遍提高预测效能，但也需要进一步多中心、大规模研究证实。影像组学研究刚步入起始阶段，尚缺乏统一的标准指导。但随着特异性分子探针的开发及影像基因组学的发展，通过PET/CT分子影像无创地预测EGFR突变状态将会展示更好的前景，有望指导临床进行个体化靶向治疗方案的选择，从而提高患者的生存期。未来可建立前瞻性队列研究，选取更多具有潜在价值的参数，将计算机、核医学影像组学参数及人工智能综合运用，推动PET/CT分子影像预测EGFR突变临床实践化。