甲状腺微小乳头状癌的热消融治疗现状与展望

陈治光，何文，张巍

首都医科大学附属北京天坛医院超声科，北京 100050；*通信作者 张巍 ultrazw@sina.com

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，在全球所有癌症中约占2.1%，以女性多见[1]。随着超声检查技术的迅速发展和超声引导下穿刺活检的普及，甲状腺癌的检出率明显升高[2]。甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直径≤10 mm的乳头状癌，无论是否伴有淋巴结转移[3]，其生物学行为相对温和，疾病特异性死亡率低于1%[4]。手术是治疗PTMC的一线选择，患者术后10年及15年总生存率分别为94.6%和90.7%[5-6]。对于有手术高风险、拒绝手术的患者以及低危PTMC，主动监测有望成为另一种治疗方法[7-8]。

目前，如何应对甲状腺结节的过度诊断，避免“一刀切”的过度治疗是亟须解决的问题。热消融作为一种手术替代方法，已广泛用于治疗肝脏、肾脏、肺和浅表组织器官病变[9]。为规范甲状腺癌热消融治疗指征，国内外相继出版了不同的指南及共识[10-15]。基于此，本文对热消融技术在甲状腺微小乳头状癌中的应用现状进行综述，并提出展望。

1 热消融技术的分类

热消融的原理是利用热能使病灶组织或细胞在高温下发生凝固坏死，根据消融原理及设备不同，热消融技术可以分为射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光消融（laser ablation，LA）和高强度聚焦超声（highintensity focused ultrasound，HIFU）消融[16]。

2 超声引导下热消融治疗PTMC 的有效性及安全性

应用于PTMC的热消融技术包括RFA、MWA及LA，由于研究证据不足或技术的局限性，暂不推荐HIFU用于PTMC的热消融治疗[15]。目前对于热消融治疗PTMC的有效性评估主要是通过PTMC的平均体积减小率、消失及复发率，而对于安全性评估主要是通过并发症发生率。2011年，Papini等[17]对1例不符合手术治疗的老年PTMC患者进行LA，随访2年未出现复发及转移灶，因此认为PTMC的热消融治疗是可行的。Valcavi等[18]对3例PTMC患者消融术后消融区组织进行病理及免疫组织化学检查，从病理角度论证了PTMC热消融治疗的可行性。

多项研究表明，对单发PTMC激光消融术后随访1～2年，肿瘤体积平均缩小率为94.3%～96.0%[19-21]。随访5年或10年发现，PTMC体积缩小率可达100%，仅个别患者出现淋巴结转移灶，暂无复发事件[22-23]。Zhang等[24]的前瞻性临床研究显示，半年内随着随访时间延长，PTMC消融后的病灶缩小率有显著差异，术后6个月和12个月时，分别有41.7%和95.8%的结节消退。该课题组在后期进行了大样本研究[25-28]，证实PTMC在RFA术后具有低的复发率、淋巴结转移及病灶进展，且RFA对≥55岁的老年患者也是一种有效的替代手术的治疗方法。同时，RFA在峡部及双叶、多发PTMC的治疗中，较单发PTMC的治疗无显著差异[29-30]。Teng等[31-32]对206个PTMC病灶进行热消融，发现84.5%的病灶可全部被吸收，随后对41例消融术后患者随访5年，均未出现复发及转移。一项Meta分析显示，热消融治疗PTMC有效且安全，但是PTMC体积缩小率存在差异，RFA治疗后的减容率最高（99.3%），其次为MWA（95.3%），LA最低（88.6%），与MWA及RFA相比，LA在减少PTMC体积方面效果较差（P＜0.001）[33]。

经过数十年的发展，热消融治疗PTMC安全、有效，但不同研究团队、不同技术间的有效性报道不一，与纳入研究对象、操作者的熟练程度、消融范围等不同有关。

3 热消融治疗PTMC 的并发症及处理

热消融术后常见的并发症包括颈部疼痛、灼烧感及喉返神经损伤，基于目前研究暂无因热消融术后出现严重甚至危及生命的并发症。热消融治疗PTMC整体并发症发生率为3.2%[33]，Teng等[31]报道5.9%的患者消融治疗后局部有出血，且经压迫后止血；2.7%和11.4%的患者出现声音嘶哑及疼痛，但在消融术后即刻至2个月内恢复。疼痛严重的患者可给予解热镇痛药，声音嘶哑患者可给予激素，有望在短期内恢复，且这些症状大部分可在短时间内自行缓解。对于出血患者，局部压迫止血最有效[34]。对于甲状腺周围重要组织的保护，一方面有赖于医师的操作水平，另一方面有赖于术前的充分评估，针对靠近被膜的PTMC，消融术前应建立液体隔离带，避免大功率长时间烧灼等[35]。

4 热消融治疗PTMC 与手术治疗比较

目前临床上仍然推荐手术作为PTMC的一线治疗方式，但是对于拒绝手术或有手术禁忌证患者，热消融治疗PTMC在临床中取得了与手术近似的治疗效果。热消融治疗比手术治疗住院时间更短、并发症更少，两种治疗方式治疗后均未出现重大并发症[36]。与传统手术相比，热消融术后患者发生甲状腺功能减退的情况明显减少，且消融术后无明显瘢痕形成，个别患者出现颈部淋巴结转移及病灶复发，但与手术相比无明显差异[19-23]。一项荟萃分析发现，手术组并发症发生率为7.9%，而消融组并发症发生率仅为3.3%，并以喉返神经损伤为主[37]。

5 热消融在治疗PTMC 中存在的问题

5.1 低危PTMC的界定 2021年，日本内分泌外科协会提出排除以下危险因素后为低危PTMC[38]：①临床发现淋巴结转移及远处转移；②明显侵犯喉返神经或气管；③病理诊断为侵袭性甲状腺癌亚型；④肿瘤黏附于气管，可能发生侵犯；⑤肿瘤位于喉返神经走行区域；⑥与其他需要手术治疗的甲状腺疾病并存；⑦年龄＜20岁。国内学者将同时满足以下6条定义为低危PTMC：①非病理学高危亚型；②肿瘤直径≤5 mm；③肿瘤位于腺体内且无被膜及周围组织侵犯；④无淋巴结或远处转移；⑤无甲状腺癌家族史；⑥无青少年或童年时期颈部放射暴露史[13]。2项报道尚有不同之处，日本内分泌外科协会将＜20岁的青少年排除在外，其原因是目前缺乏青少年PTMC主动监测的有效性研究，且年轻患者可能比老年患者进展得更严重。而我国学者界定肿瘤直径应≤5 mm，可能与BRAF基因在＞0.5 cm的PTMC中的突变频率更高有关[39]；此外，还增加了无甲状腺癌家族史及颈部放射暴露史，而国外学者认为这并非禁忌证，因为有研究表明其非预后因素[40]。

笔者认为无淋巴结及远处转移对于确定低危PTMC有重要意义，但仅通过影像学检查可能会漏诊微小病灶，尤其是对于颈部VI区淋巴结，超声检出的阳性率较低，因此对于PTMC是否伴发转移灶应结合多种影像学检查。病理诊断为非高危亚型，是诊断低危PTMC必不可少的，但目前许多机构对于细胞学诊断未常规进行亚型分类，且由于超声医师取材或病理医师阅片的主观因素，常可能导致阴性结果或取材不足的情况。因此，目前临床上的低危PTMC和理论上的PTMC仍有一定的差距，有待多学科间合作进一步探讨。

5.2 热消融治疗PTMC的适应证 2018版甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识[14]提出了热消融治疗PTMC的9条适应证，分别为：①非病理学高危亚型；②肿瘤直径≤5 mm（对肿瘤四周均未接近包膜者可放宽至直径≤1 cm），且结节距离内侧后包膜＞2 mm；③无甲状腺被膜受侵且无周围组织侵犯；④癌灶不位于峡部；⑤无多灶性甲状腺癌；⑥无甲状腺癌家族史；⑦无青少年或童年时期颈部放射暴露史；⑧无淋巴结或远处转移证据；⑨患者经医护人员充分告知后，仍拒绝外科手术，也拒绝密切随访。有研究表明对峡部结节进行热消融治疗也能获得与手术相同的效果[41]，2019年甲状腺微小乳头状癌热消融诊疗指征专家共识[10]未将癌灶不位于峡部列为适应证，也不推荐无多灶性甲状腺癌为消融治疗的适应证；因此对于位于峡部的结节是否可行热消融治疗，应在充分评估结节与被膜关系，在有足够消融边界、不损伤气管及周围重要组织以及在经验丰富的技术人员支持下，可以开展峡部结节的热消融治疗。目前热消融在双叶或多灶性PTMC中也有应用，其治疗效果与单发的PTMC无明显差异[29-30]。因此，多灶性甲状腺癌并不是热消融治疗的禁忌证，而应在经验丰富的医师评估后进行消融治疗，同时术后进行积极监测，建立完整的随访制度。由于老年患者PTMC的侵袭性低于年轻患者，2021年欧洲甲状腺协会和欧洲心血管与介入放射学会临床实践指南[15]将老年患者及对侧声带麻痹者纳入热消融治疗PTMC的适应证。而2018版专家共识[14]将对侧声带功能障碍纳入禁忌证，对此未进一步解释说明。根据现有研究及经验认为手术治疗过程中更易损伤患侧神经，充分评估结节与甲状腺后被膜的距离，在消融过程中建立适当的隔离带，可以避免患侧神经损伤，因此对侧声带麻痹者不应成为热消融治疗PTMC的禁忌证，应为相对适应证。

5.3 消融范围 目前现有的指南/共识中均未对消融范围做出明确建议，有研究发现治疗后3个月对消融区域周边进行活检发现癌灶残留[42]，而热消融治疗PTMC的主要目的是对病灶进行彻底的热处理，杀灭肿瘤细胞，避免病灶进展及转移，因此明确消融边界对开展热消融技术有重要指导作用。颜燕煌等[43]研究认为消融范围在癌灶周边2 mm时可灭活87%的卫星灶，而消融范围在癌灶周边5 mm时可灭活100%的卫星灶。Teng等[31]发现对PTMC消融超过肿瘤周边2 mm，随访5年未发现淋巴结及远处转移。基于现有的研究很难确切消融范围，还需要一定的基础实验研究和多中心队列研究，消融范围越大，病灶被完全消灭的可能性越大，但由此对患者甲状腺功能造成损害和损伤周围组织的可能性也越大。

6 展望

目前PTMC的热消融治疗在临床应用中仍存在许多挑战，①适应证不一致：各个版本的指南/共识对于热消融治疗的研究对象不统一，使得不同机构的纳入标准不同，致使研究结果缺乏可比性。②消融技术水平不同：我国开展PTMC热消融治疗主要集中在大型医疗机构，在基层医院开展得很少。③消融范围的界定：各指南对于PTMC的周围正常腺体消融边界尚无定论，且目前相关研究较少。

基于现有的研究可以认为低危PTMC的热消融治疗有效，后续应科学制订实验计划、严谨实验步骤，在保证患者利益的前提下进行探索，为进一步规范及完善PTMC热消融指征提供强有力的循证医学支持，同时应开展多中心大样本前瞻性研究，并建立完整的随访制度。目前热消融在治疗直径＞10 mm的PTC及其他类型的癌（如滤泡性癌）中应用较少[44]，尽管指南[11-12]不推荐热消融用于初始可手术切除的甲状腺癌，但是对于有手术禁忌证或不愿意手术的患者，热消融或许是一种有效的替代治疗方法，目前对于这一类甲状腺癌热消融缺乏大样本随机对照研究，有待未来在超声医学、病理学、内分泌及外科医师间的多学科合作。

目前研究已证实热消融在PTMC治疗中的效果理想，且与手术相比，热消融治疗减少了患者的住院时间和经济费用，提高了患者的生活质量。然而热消融治疗PTMC在临床中广泛应用还需要进一步完善和规范消融指征、提高医师的消融技术，并且开展一系列多中心前瞻性研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突