药物性肝损伤肝移植治疗进展

王砚伟 梁雨荣

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是由临床常用的某些药物、中草药或膳食补充剂引起的一种坏死性炎症性肝病，按照病因可分为固有型和特异质型[1]。美国的一项研究表明，DILI是急性肝衰竭行肝移植的主要原因，占所有病例的50%以上。在肝移植手术普及之前，药物性急性肝衰竭患者无移植存活率仅为23%，随着移植技术的发展，药物性急性肝衰竭患者肝移植率提高到40%，平均生存率为58%[2-3]。本文对DILI的分型、临床诊断、肝移植评估及预后进行了综述。

1 药物性肝损伤的分型

1.1 根据发病机制分型

DILI依据发病机制可分为固有型和特异质型[4]。固有型DILI是指由药物或其代谢产物导致的肝细胞和胆管细胞直接损伤，表现为短潜伏期和剂量依赖性，这种类型的肝损伤不涉及机体的过敏反应，因此再次治疗与损伤复发无关。该类型通常出现在药物开发的第一阶段，导致药物试验的提前终止[5]。造成固有型肝损伤的药物主要为解热镇痛药，如对乙酰氨基酚、双氯芬酸和布洛芬等。据报道，约占半数以上的DILI是由对乙酰氨基酚引起的，当机体摄入过量的对乙酰氨基酚后，产生大量的活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚氨，造成肝细胞内还原型谷胱甘肽相对不足，无法及时解毒导致肝小叶坏死，引起肝损伤[6-7]。

特异质型DILI是由于代谢酶、转运蛋白等相关细胞因子的基因多态性导致的酶与其他蛋白功能异常，从而对某些药物较易产生免疫应答反应，其损伤程度与药物的剂量以及作用机制无明确相关性[8]。这种类型的肝损伤一般只发生在少数易感人群中，潜伏期一般较长（从数周到1年），并且是无法预料的。由于特异质型肝损伤取决于个体的易感性，其发病风险通常<0.01%，因此在药物注册前、临床前和临床试验中发现这些不良事件是比较困难的，多数情况下，这种类型的肝损伤一般在上市后才被识别。临床实践证实，一些抗生素（如阿莫西林、克拉维酸、环丙沙星等）和部分中草药造成的肝损伤属于这一类，其主要临床表现为机体的免疫反应，如发热、皮疹和骨髓抑制等[9-10]。

1.2 根据受损伤的靶细胞分型

依据受损伤的靶细胞类型可将DILI分为3类：肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，临床病理数据表明以肝细胞损伤型最为常见[2]。这种分型由国际医学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）根据R值，R＝[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）实测值/正常值上限（upper limit of normal，ULN）]/[碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）实测值 / ULN]，将DILI进行如下分型：（1）肝细胞损伤型，ALT≥3 ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型，ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型，ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

2 药物性肝损伤的临床诊断

由于缺乏特异性的临床表现和实验室指标，DILI的明确诊断仍然存在很大的挑战性。首先需要明确急性肝损伤的发生，这通常表现为肝酶的急剧升高[包括血清ALT、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALP和γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）等]，然后确定肝损伤与药物的关系，并排除其他原因，即进行排除性诊断，需与之鉴别诊断的疾病主要包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、缺血性肝病、Budd-Chiari综合征和Wilson病等。因此，详细了解患者的用药史，特别是明确具有肝细胞损伤效应的药物应用史，对DILI的临床诊断具有重要意义[11-12]。

目前，CIOMS/ Roussel Uclaf 因果关系评估法（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）量表是监管机构、制药行业和临床医师使用的唯一经过验证的肝脏特异性量表，并已被专家推荐用于DILI的因果关系评估。该量表由CIOMS在1989年提出，由以下7个标准组成：药物暴露和DILI识别之间的时间相关性、停药改善率、DILI危险因素、排除其他相关肝脏疾病、已知药物潜在肝毒性、再接触药物导致肝损伤复发以及相关药物的潜在影响。这个量表将DILI与药物相关可能性分为5级：极可能（Highly probable），>8分；很可能（Probable），6～8分； 可 能（Possible），3～5分；不太可能（Unlikely），1～2分；可排除（Excluded），≤0分[13]。尽管CIOMS/RUCAM量表有积极的临床应用，但它也有相对的局限性，该量表评分复杂，定义模糊，缺乏严格的数据来支持要素的选择和加权，并且CIOMS/RUCAM量表是在20世纪90年代开发的，一直没有较大的更新，不可避免存在一定的时代局限性。因此，盲目地应用该量表可能会导致得出错误结论，尤其是在缺乏先例的病例中[14-15]。

目前新兴的研究方向主要集中在血清学标志物，有很多学者和机构正在进行这方面的努力，比如美国关键路径研究所的预测安全检测联盟（Predictive Safety Testing Consortium，PSTC）和欧洲创新药物计划（Innovative Medicines Initiative，IMI），正在牵头探索和验证新的DILI预测标志物，他们的研究发现微小核糖核酸（microRNA，miRNA，miR）-122、谷氨酸脱氢酶和角蛋白18可能在预测DILI方面具有一定的实用性，并且与DILI的预后相关[12,15]。

3 药物性肝损伤的肝移植评估

尽早停用可疑的肝损伤药物是重中之重，怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈，少数发展为慢性，极少数进展为急性肝衰竭或亚急性肝衰竭[11]。由于急性肝衰竭患者具有7 d内高死亡风险，一旦出现急性肝衰竭，则应将肝移植纳入考虑范围，并且在受者等待名单中处于超紧急状态[16]。在不进行移植的情况下，该类患者常见的并发症是腹腔积液、感染和晚期肾衰竭，而全身性的感染和脑水肿是无移植死亡的主要原因。因此，肝移植是药物性急性肝衰竭的重要治疗措施[17-18]。

一般来说，当无慢性肝病基础的患者突然出现急性肝功能异常，如严重凝血功能障碍[凝血酶原时间国际标准化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR） >1.5]或任意等级的肝性脑病，则有必要纳入肝移植等待名单，尽快行肝移植治疗[19]。移植候选人必须迅速确定，并在多学科团队（肝胆外科医师、麻醉医师、普通外科医师、社会工作者和精神病学家）中进行讨论，当决定将患者列入肝移植名单之后，应在器官可用时重新进行评估，特别是需要排除不可逆的脑损伤和败血症[20]。目前，多种预测系统已经被开发出来协助进行紧急肝移植的评估，包括国王学院标准（King’s College criteria，KCC）、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分、急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）及序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）。

3.1 KCC

1989年由John O’Grady提出的KCC是第1个用于药物性肝衰竭的移植评分系统，又被称为急性肝衰竭预后模型，这也是目前应用最广泛的紧急肝移植受者选择标准[21]。其数据来自于对1973年至1985年588例肝移植受者的回顾性分析，并且随后在多中心得到了验证。考虑到对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭和非对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭的自然史存在差异，该标准将二者分开讨论。对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭肝移植受者选择标准为充分液体复苏后动脉血pH值<7.3，或满足以下全部条件：肝性脑病≥3级，血清肌酐>300 μmol/L，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）>100 s。非对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭肝移植受者选择标准为PT>100 s，或满足以下任意3项：PT>50 s，胆红素>1538 μmol/L，年龄<10岁或>40岁，发生黄疸至发生肝性脑病的时间>7 d，非甲型或乙型病毒性肝炎、药物性或其他不确定因素[22]。KCC具有很高的特异性，但由于其低敏感性和阴性预测价值而饱受诟病。尽管如此，这些易于使用的标准一直优于新的评分系统，且仍然是紧急肝移植预测的基准[22-23]。

3.2 MELD评分

由于KCC预测急性肝衰竭患者病死率的低敏感性，临床医师一直致力于寻求优于KCC的替代方案， MELD评分因此被开发出来。早期的报道指出，MELD评分在紧急肝移植评估中作为KCC的替代方案具有中等的准确度。然而，虽然MELD评分在预测急性肝衰竭患者病死率方面比KCC有更高的灵敏度，但它预测生存的特异度较低[24]。一项荟萃分析表明在对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭中使用KCC，在非对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭中使用MELD评分，可能是更加优化的选择，但是KCC和MELD评分在所有情况下都不是最优的，因此迫切需要更精确的紧急肝移植评估系统[21]。

3.3 APACHE Ⅱ和SOFA

由于KCC和MELD评分方法年代久远、缺乏更新，有学者提出了APACHE Ⅱ及SOFA。Cholongitas等[25]分析比较了二者与KCC、MELD评分的诊断效能，发现SOFA和APACHE Ⅱ的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积分别为0.79 和0.72，均优于KCC和MELD评分（0.65 和0.58）。2016 年，急性肝衰竭研究小组（Acute Liver Failure Study Group，ALFSG） 通 过 分 析 1974例急性肝衰竭患者的临床资料，归纳了与急性肝衰竭患者21 d非移植存活相关的5 个关键因素：病因（有利或不利）、肝性脑病分期（轻度或重度）、血管活性药物（有或无）、入院时PT-INR和总胆红素水平，并提出了ALFSG预后指数，其ROC曲线下面积为0.84，优于KCC和MELD 评分[26]。这些新型评分系统的提出，都为紧急肝移植的评估提供了新的方法与途径。

4 药物性肝损伤的预后

肝移植的出现和普及极大地改善了DILI患者的预后，然而这类患者在肝移植后仍有早期死亡或移植物失功能的风险，特别是在术后第1年，急性肝衰竭患者移植后1年内的病死率仍然高于因慢性肝脏疾病接受肝移植的患者。根据美国器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）数据库，急性肝衰竭患者移植后最常见的死亡原因是感染，以及随之而来的神经系统并发症及多器官衰竭[27]。

4.1 预后相关因素

导致DILI肝移植受者高病死率的原因是多方面的，包括受者年龄及身体状况、高危肝移植、排斥反应等。

4.1.1 受者年龄及身体状况对1987年至2006年UNOS数据库的分析显示，对乙酰氨基酚、抗结核药物、抗癫痫药物、抗生素和其他药物所致的药物性急性肝衰竭患者的1年生存率分别为76%、82%、52%、82%和79%[28]。成人和儿童患者的总体生存率相似，但抗癫痫药物诱导的低龄患者移植后早期病死率明显较高，这可能与丙戊酸诱导的高氨血症引起的严重脑病有关，对肝移植的预后有不利影响。总的来说，该研究表明肝移植后早期死亡的独立预测因素是18岁前因抗癫痫药物导致的药物性急性肝衰竭、依赖生命支持系统及高血清肌酐[28]。

4.1.2 高危肝移植由于急性肝衰竭患者肝移植的紧迫性，高危肝移植（如劈离式肝移植、辅助性肝移植和扩大标准供者肝移植）可能更常见于紧急肝移植，这本身又是移植后早期死亡的危险因素[29]。英国及爱尔兰一项为期10年、包含5925例患者的多中心队列研究表明也表明部分高危肝移植对DILI患者的预后有不良影响[30]。

4.1.3 排斥反应一项包含788例肝移植的单中心研究报道显示，暴发性肝衰竭作为肝移植的一项适应证，本身就是移植术后1年内发生中、重度急性细胞性排斥反应的独立预测因子（P=0.004，比值比=4.05），进一步分析显示，固有型和特异质型肝损伤相关的急性肝衰竭的排斥反应发生率比较差异无统计学意义[31]。

4.2 预后评估

Hy’s法则对评估DILI的预后有重要的参考价值，其核心内容是当DILI患者出现血清ALT>3 ULN，且血清总胆红素>2 ULN时，表明患者出现了肝细胞性黄疸，至少有10%的机会发展为急性肝衰竭，通常提示预后不良。2009年美国食品和药品监督管理局指南将Hy’ s法则推荐为最准确的预测药物性急性肝衰竭的方法[11,28]。

5 小 结

DILI的严重后果是急性肝衰竭，如果不进行肝移植，急性肝衰竭患者的病死率可达80%。何时将急性肝衰竭患者纳入肝移植名单是一个重要而艰难的抉择，一些预后评分系统（如KCC和MELD评分）已被开发来帮助临床医师决定哪些患者需要行紧急肝移植，但年代久远、缺乏更新，一些新型的评分系统如APACHE Ⅱ 及SOFA为肝移植评估提供了新的思路。紧急肝移植作为药物性急性肝衰竭的重要治疗措施，极大地提高了患者的生存率，但这类患者仍存在移植物失功能及早期死亡的风险，1年内病死率高于因慢性肝病而行肝移植的患者，因而需要临床医师正确把握肝移植的适应证以及制定周密的术后护理计划，以提高患者的长期预后。