慢加急性肝衰竭的肝移植治疗

范祺 李照

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病的基础上，由各种诱因引起的肝衰竭急性加重，常伴有肾、脑等肝外器官衰竭[1]。ACLF往往进展迅速，在未经有效治疗的情况下，28 d病死率超过30%[2]。我国最常见的ACLF诱发因素为肝炎病毒爆发，其次为酒精过量摄入、细菌感染、胃肠道出血等[3]。在诱发因素和肝病背景的双重作用下，体内的炎症因子[白细胞介素（interleukin，IL）-10、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等]表达失调，介导了全身系统性的炎症反应及免疫功能的下调，最终引起全身多个器官衰竭。肝移植被认为是唯一有潜在治愈可能的治疗方式。ACLF往往起病急、进展快，因此及时进行抗感染、器官支持等全面的内科治疗，同时尽早进入肝移植评估流程，筛选出最适宜的肝移植受者并抢占黄金手术时机至关重要。本文拟从ACLF的精确评估、肝移植手术指征的精准把握及围手术期的精细管理等方面探讨肝移植在ACLF中的应用，以优化ACLF肝移植的治疗策略。

1 ACLF的精确评估

对ACLF患者病情进行精确全面的评估可以发现影响其预后的因素，亦有助于肝移植适应证的精准把握。早期识别适宜进行肝移植的患者，可以指导临床决策，避免供肝资源浪费。目前最常用的评估模型为终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD），其纳入了血清胆红素、血清肌酐及凝血酶原时间国际标准化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）3项 指 标 来计算肝脏评分，并被美国器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）采纳，用于确定肝移植受者器官分配的优先顺序[4]。近年来，MELD评分通过结合血清钠（Na）水平进行了改进，以评估肝功能障碍的程度[5]。低钠血症往往表现为腹腔积液、肝肾综合征等，极大地增加了患者死亡的风险[6]。在一项对753例等待肝移植的患者进行的前瞻性多中心研究中，Biggins等[7]发现等待患者的死亡风险与钠离子水平呈线性相关，MELD-Na评分为20、30和40分时，等待肝移植6个月内的死亡风险分别为6%、16%和37%。这也意味着将MELD-Na评分用于确定肝移植受者器官分配的优先顺序或是更加精准的选择。而对于我国较为常见的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关ACLF，最常用的评分系统为中国重型乙型肝炎研究组（Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B，COSSH）-ACLF评分，主要纳入PT-INR、年龄、血清胆红素水平，构建的评分公式能较为精准地预测预后[8]。

然而上述模型只关注了肝肾功能相关指标，而影响ACLF预后的除肝肾功能外，其它器官的衰竭程度同样至关重要，例如呼吸系统、循环系统等，这些指标并没有体现在现有的评分系统中。Zheng等[9]开发的一个预测模型综合了肝性脑病、肝肾综合征、肝硬化、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）和凝血酶原活动度、年龄等因素作为预后的影响因素，该模型被证实预测价值优于MELD评分。另一项涉及727例患者的大规模研究也发现，肝性脑病、高MELD评分、高龄、血小板减少和低甘油三酯水平是影响ACLF患者术后生存的重要预后因素[10]。亦有研究显示，移植时的机械通气状态、术前乳酸>4 mmol/L、术前淋巴细胞计数异常等均为ACLF患者肝移植术后预后较差的直接相关因素[11]。因此，为了更好地评估ACLF患者的严重程度，既需要精准地评估肝功能，又要关注其他器官衰竭程度。

2 ACLF肝移植指征的精准把握

对ACLF的病情有了精准全面的评估后，下一步便是明确肝移植的适应证及禁忌证，精准把握肝移植的手术指征，选择最合适的手术时机。有充分的证据表明尽早实施肝移植可以显著提高手术疗效，一般认为黄金窗口期在4～8 d，在此期间行肝移植可以逆转甚至避免后续的肝外器官衰竭，大大改善患者的预后[12]。因此果断地实施肝移植的术前评估，做出临床决策尤其重要。除前文所述的MELD评分用于指导器官分配外，欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）所定义的ACLF分级同样可指导指征的把握。EASL根据ACLF患者合并器官衰竭的情况，将ACLF患者分为无ACLF、ACLF1级、ACLF2级、ACLF3级。无ACLF指无器官衰竭；ACLF1级指在肝衰竭基础上仅有肾衰竭或只有凝血衰竭、循环衰竭、肺衰竭的其中1个；ACLF2级指存在任意2个器官衰竭；ACLF3级指存在3个或以上器官衰竭[13]。研究表明ACLF 1级和ACLF2级患者的肝移植预后大多良好，1年生存率分别为77%～92%和72%～88%[14-15]。然而对于ACLF3级患者，肝移植仍然是一个有争议的手术，不同研究之间的生存率差异很大，从44%到83%不等[16]。对于合并多器官衰竭（≥3个）者，研究表明影响肝移植疗效的不仅是器官衰竭的数量，更是器官衰竭的种类[17]。呼吸衰竭、循环衰竭及代谢衰竭等情况会严重影响肝移植的疗效。当动脉血氧分压（partial pressure of arterial oxygen，PaO2）/吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）＜150 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa），维持循环所需的去甲肾上腺素用量>0.6～1.0 μg（/kg·min）或同时使用两种血管加压药物，动脉血乳酸>9 mmol/L时，被认为是肝移植的相对禁忌[18]。

此外，存在以下几种情况时，同样不建议行肝移植术，包括有明确证据的全身感染、活动性的胃肠道出血、基础状况较差（虚弱评分>6分）等[18]。对于无法接受肝移植者，应给予充分的抗感染治疗、器官支持治疗及重症监护治疗，以维持患者生命体征，保护靶器官功能。

然而，尽管肝移植指征评估相关研究开展得如火如荼，但对受者优先级的把握仍存在争议。如果本着公平的原则将供肝优先供给病情较重（如ACLF3级）患者，移植术后的效果或不尽人意；而如果本着收益最大的原则将供肝优先供给病情较轻、预后较佳的患者，则会有失公平。因此如何科学合理地把握ACLF肝移植的指征，确定肝移植等待列表的优先顺序，仍需要更进一步的研究。

3 ACLF肝移植围手术期的精细管理

由于ACLF常合并感染及多器官衰竭，术前的治疗主要以纠正感染、缓解已有的器官衰竭以及预防其他器官衰竭等为主。

超过70%的ACLF患者在诊断时或病情发展4周内会合并感染，且约1/3的感染源是多重耐药菌[19]。因此早期经验性抗感染治疗是必不可缺的，每延迟1 h都可能产生不可逆的后果。而考虑到ACLF患者通常合并肾损伤及过度灌注等情况，药物的分布及代谢亦会受到影响，因此需要严格监测血药浓度，及时优化用药方案。如48～72 h后感染状况得不到改善，需考虑经验性抗真菌治疗与恰当的病原学诊断手段[20]。

ACLF患者的肝外器官衰竭在肝移植术前也需要着重处理，如脑衰竭、肾衰竭等。脑衰竭主要表现为肝性脑病。存在肝性脑病的ACLF患者病情较为严重，其中Ⅲ～Ⅳ级的肝性脑病第1周内的病死率可达14.3%。患者可出现颅内高压以及脑水肿，需及时予以乳果糖降血氮等肝性脑病的保护治疗[21]。肾衰竭在ACLF患者中也较常见，多由肝肾综合征引起。肾衰竭的处理首先是停用肾毒性药物、非甾体类抗炎药物、利尿药与血管扩张剂等导致肾损伤的药物。对于肝移植过程中通常伴有的血流动力学不稳定，需要大量的晶体或血液制品进行液体复苏[22]。此外，肾衰竭导致的再灌注与高钾血症、代谢性酸中毒和容量超负荷等并发症亦有关。为解决这一问题，一些研究对术中应用连续肾脏替代治疗进行探索，结果表明血管内容量和酸碱代谢的变化得到了有效控制，血流动力学不稳定的状态也有所改善。最近的一项随机对照试验表明术中应用连续肾脏替代治疗在不良事件方面较未应用者差异无统计学意义，且移植1年后受者生存率达到了92%[23]。

对于我国较为普遍的HBV相关ACLF而言，尽早抗病毒治疗同样重要，且应优先考虑使用耐药风险低的核苷类似物，如恩替卡韦、替诺福韦等一线药物[24-25]。研究表明ACLF患者在肝移植等待期间使用替诺福韦2周后，肝移植术前的生存率从17%提升至57%。对于术前HBV DNA阳性的患者，则意味着移植后再次感染HBV的风险较高，需在术前尽早抗病毒治疗，同时术中无肝期应加用乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG），并于术后继续应用核苷类抗病毒药物联合低剂量HBIG，以预防HBV复发[26]。

由于ACLF患者病情进展迅速，供肝的易得性显得尤为重要。在供肝选择上，如活体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）、劈离式肝移植也被应用于ACLF的临床实践中。LDLT在尸体供肝显著缺乏的亚洲国家尤其常见，一项印度的研究表明LDLT术后受者的1年生存率为76%～93%，大大改善了ACLF患者的预后[27]。有研究发现采用含有肝中静脉的右叶供肝时，对LDLT受者的移植结果尤其有利，提示应该确保供肝均匀充分的静脉引流，从而实现供肝功能的迅速恢复[28]。对于劈离式供肝及心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）供肝，一些研究表明其在MELD评分较高的患者中移植后生存率显著下降，仍需大规模的临床试验验证其有效性及安全性[29]。

为解决供肝匮乏的问题，一些新型治疗方式同样值得期待。如粒细胞集落刺激因子、干细胞移植和肝细胞移植等。Engelmann等[30]的随机对照临床试验结果显示，皮下注射粒细胞集落刺激因子相较于安慰剂或标准治疗的对照组可显著提高ACLF患者生存率，改善Child-Pugh评分及序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分等。此外，有研究显示脐带来源间充质干细胞相较于安慰剂对照组在HBV相关ACLF患者中90 d存活率有所改善，MELD评分亦随着时间的推移有所下降，除自限性发热外未见其他明确不良反应[31]。另有早期研究表明人胚胎来源的肝细胞移植应用于ACLF患者亦可降低MELD评分，减少肝性脑病的发生率，但该手段的主要局限性在于足够数量的高质量肝细胞的获取[32]。

4 小 结

肝移植作为ACLF唯一有潜在治愈可能的治疗方式，其疗效值得肯定。但考虑到肝移植手术的经济成本和社会成本，并非所有患者都适宜接受肝移植治疗。为提高肝移植的疗效，术前精准评估ACLF患者病情，精确把握肝移植的手术指征，围手术期辅以个体化、精细化的抗感染及器官保护等支持治疗是不可或缺的。为了进一步探索肝移植在ACLF患者中的适应证及预后，一项全球性的前瞻性观察性研究（NCT04613921）正在招募进行中，其结果值得期待。未来仍需更多地关注如何对ACLF早期干预与早期预防，预防触发ACLF的始动因素，早期干预避免多个器官衰竭、尽早进行肝移植评估，选择恰当的手术时机、兼顾公平和效率的供肝分配原则，才能更好地改善ACLF肝移植受者的预后。