益气类中药干预阿尔茨海默病作用机制的研究进展

叶晓滨 孙 越

1.厦门市思明区筼筜街道社区卫生服务中心，福建 厦门 361012；2.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110000

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种最常见的神经退行性疾病，以累进性记忆丧失和认知障碍为特征，伴有情绪的变化，甚至是抑郁等精神症状，症状源于脑内神经元的死亡或功能丧失，正逐渐成为一个全球性的问题。衰老是主要的致病因素，遗传因素也与AD的发病机制有关；吸烟、空气污染和感染等也是AD发病的风险因素；糖尿病、血脂异常、高血压和肥胖等相关疾病导致的代谢紊乱也是影响因素之一。大多数AD研究都根据临床特点提出了涉及胆碱能系统、细胞凋亡、神经炎症、β-淀粉样前体蛋白和氧化应激等发病机制，淀粉样β斑块是AD最典型的特征之一，主张通过改善胆碱能系统、抑制Aβ聚集、抑制氧化应激反应及清除自由基等方面来保护神经元并使症状得到改善[1]。

胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂等化学药物由于单一靶向治疗，只能改善症状，不能治愈或减缓AD的病情，各种副作用更是限制其在临床上的应用。中药及其复方防治AD的研究越来越受到广泛的重视，中药具有多靶点、副作用少等优点，更适合长期使用。从天然中草药中提取出的黄酮类[2]、生物碱类[3]、苯丙酸类、三萜皂苷类[4]、多糖类化合物[5]具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和调节神经功能等，已被证明是治疗痴呆的有效方法。其中一些药理活性与调节神经生长因子、脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子及其相关受体的表达有关。本文就近年来益气类中药防治AD研究资料进行整理和阐述。

1 AD中医传统的病因病机

中医学认为阿尔茨海默病属于“痴呆”“健忘”“呆症”的范畴，在中国古代中有许多关于认知障碍和记忆障碍疾病的文献记载。其中，《景岳全书》有一章是关于“痴呆”的描述，指出肾气虚和痰浊阻窍是痴呆的病机。书中经典方剂七福饮[6]是迄今现存最早关于治疗痴呆的经典方剂，沿用至今。清代陈士铎《辩证录》卷之四·呆病门[7]中方剂苏心汤主张“治痰以治痴呆”。古代医家认为“素体亏虚，髓海亏虚”是痴呆的重要病因；也有医家认为“瘀血阻于脑络，可致本病发生”“痰浊为患，上蒙脑络、清窍，发为痴呆”；还有医家认为“五脏功能协调则脑主神明，情志异常则伤及脏腑，气机升降失常，气血失调，致脑髓失养，神思散乱，发为痴呆”。现代医家认为，痴呆的病机[8]为本虚标实，“肾精不足，脑髓不充为本，痰瘀阻窍，脑失清灵为标”。Tian等[9]创新靶向治疗模式提出AD中医证候演变的时间顺序即“从肾虚到痰、瘀、火、毒重、功能衰竭的有序演变”；以补肾为基础的AD肾虚级联假说及其序贯疗法，即“早期补肾，贯穿全过程，中期化痰活血，泻火解毒，补气止衰”。综上，经过整理可总结为“人至老年，受六淫外袭及情志损伤，脏腑功能虚衰，因虚至瘀，瘀久虚甚，以致脑络损伤”。由此可见，“虚”“痰”“瘀”引至髓海空虚，邪阻窍闭而致痴呆。

2 益气类中草药干预AD

益气类中药可以调节神经递质[10]，改善失眠，发挥抗抑郁作用[11]，延缓神经退行性疾病的发展[12]，改善更年期症状[13]。益气类中药能增强免疫力，改善学习记忆等，有抗衰老、抗氧化和抗应激的药理活性。构成人体和维持生命活动的基本物质是气与血，二者之间可以相互转化。“脾胃为气血生化之源，脾虚则气血不足，气血运行不畅，致血液凝滞转化为瘀”，痰瘀是造成AD的主要因素，祛痰瘀是防治AD的重要中医理论。益气类中药能调中益气，利肺健脾，代表性药物有人参、白扁豆、刺五加、山药、红景天、黄芪和甘草等。如人参中提取的人参皂苷Rg1具有γ-分泌酶抑制作用，降低Aβ聚集，可抑制神经元细胞凋亡；党参中的主要成分党参多糖[14]可能通过激活蛋白磷酸酶2来阻止过度tau磷酸化，并通过恢复突触可塑性和突触形成来减轻认知损伤。

2.1 红景天 红景天源自景天科多年生草本植物，有补气，清肺，还有益智养心之功效，自古以来被认为是益气剂和抗衰老剂。“……服用红景天轻身益气，不老延年，无毒多服，久服不伤人……”；“……久服通神不老……”。《本草纲目》更是称红景天为“……祛邪恶气，补诸不足……”，是已知补益药所罕见。红景天根茎水提物的主要成分为红景天苷，有显著的神经保护和抗氧化作用。研究[15]表明，红景天苷能够通过降低BACE1蛋白水平来抑制β淀粉前体蛋白(β amyloid precursor protein, β APP)的生成，并促进SH-SY5Y细胞缺氧条件下sAPPalpha的分泌，恢复sAPPalpha的水平和功能可以减少AD的病理和认知障碍。Zhang等[16]研究发现红景天水提物能显著减轻Aβ1-42诱导的AD模型大鼠认知功能障碍，起到保护神经作用，其机制与抑制胆碱酯酶活性、抗氧化损伤和激活糖原合成酶激酶-3有关，表明红景天水提物可能是一种多靶点预防AD认知功能障碍的潜在治疗药物。综上，红景天作为益气药，一方面科可发挥益气活血之功，气行则血行，瘀血去而新血生，可清利头目使AD患者恢复神智；另一方面红景天的有效成分红景天甘发挥抗氧化作用，减轻炎症反应，修复受损神经细胞，改善AD患者的认知功能。

2.2 黄芪 豆科植物黄芪以其根入药，是常用的益气类中草药。黄芪多糖，黄芪中有效的活性成分之一，具有调节免疫、抗氧化、降血糖、抗动脉粥样硬化、造血、抗炎和神经保护等多种生物活性[17]。Huang等[18]从生化和行为学角度研究APPswe/PS1dE9双转基因AD模型小鼠，发现黄芪多糖可以改善APPswe/PS1dE9诱导的糖尿病代谢紊乱，减少损伤神经的代谢病理变化。黄芪甲苷延缓衰老的作用来源其抗氧化和免疫调节的药理活性，通过下调海马APP、β-Secretase和Aβ1-40来改善AD雄性大鼠的学习记忆能力。此外，黄芪甲苷还可以调控PI3K/Akt和ERK信号通路，抑制Aβ25-35诱导的大鼠皮质细胞凋亡，突触毒性和线粒体功能障碍。黄芪甲苷Ⅳ[19]能改善认知功能障碍，抑制APP/PS1小鼠脑内Aβ沉积，还可以抑制Aβ1-42诱导的神经毒性，增强SKN-SH细胞的活力，起到保护神经作用。芒柄花黄素是从黄芪中提取的异黄酮类植物雌激素，具有抗癌、抗糖尿病、抗神经和心血管疾病等药理活性。Xiao H等[20]通过网络药理学分析芒柄花黄素，确定了雌激素受体α、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、肿瘤蛋白p53、SIRT1、细胞色素P450 19A1酶和NFE2L2等治疗AD的关键靶点。综上，黄芪抗AD的主要成分有多糖、皂苷和异黄酮类等。综上，黄芪一方面作为益气中药，可补中焦元气以恢复脾胃气机，脾胃升清可恢复其运化水液之功，痰湿则去，清气升浊气降，可上达脑窍发挥清利头目之功，恢复患者认知及神智功能；另一方面黄芪有效药理成分黄芪多糖及黄芪甲苷可增加神经细胞活力，减少细胞凋亡发挥保护神经细胞作用，进而改善AD患者的认知功能。

2.3 白术 白术为菊科多年生草本植物，与人参齐名，素有“北参南术”之喻，其补脾、除湿、益气和安胎等功效在《神农本草经》《长沙药解》《药性论》等书籍均有详细记载，成分有挥发油，多糖以及多种氨基酸等。白术及其提取物具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗骨质疏松以及神经保护等多种药理活性。已有研究[21]表明，白术有效成分对损伤神经细胞有保护作用，白术内酯Ⅰ抑制氧化应激损伤诱导的脑血管内皮细胞凋亡，保护血脑屏障，为白术治疗AD提供依据。双白术内酯为白术挥发油潜在的有效成分之一，可保护Aβ25-35诱导神经细胞损伤。研究[22]显示，白术关键靶标毒蕈碱型乙酰胆碱受体M2可通过降低神经细胞活性氧含量，降低氧化应激保护细胞损伤，可能是白术治疗阿尔茨海默症的重要靶标之一。此外，白术多糖[23]可显著提高缺氧神经元Bcl-2水平和Bcl-2/bax比值，促进神经元生长，抑制缺氧所致神经元线粒体损伤和凋亡。这些结果表明白术丰富的药理活性，可以有效治疗AD，进一步证明了白术各成分治疗AD的作用机制。综上，白术作为益气药，可益气健脾，燥湿化痰，恢复中焦脾胃气机，脾胃升清传达精微营养物质于脑窍，脑得濡养而恢复患者记忆和认知功能，白术有效药理成分可减少神经细胞凋亡，恢复回脑血流量，改善脑部微循环，减轻炎症反应，恢复和改善神智功能。

2.4 山药 薯蓣科植物根茎，养阴，益气，还有滋养强壮的功效。《神农草本经》：“主伤中，补虚，……补中益气力……久服耳目聪明”；《日华子本草》：“助五脏，强筋骨，长志安神，主泄精健忘”。现代药理学研究[24]显示，山药具有抗氧化、调节免疫、抗衰老等药理作用。山药经常被认为是天然的抗氧化剂，能提高D-半乳糖处理小鼠脑组织超氧化物歧化和谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低丙二醛水平，以上表明山药可能通过增强内源性抗氧化酶的活性来实现治疗认知障碍。山药皂苷是其主要成分，通过修复轴突萎缩和突触变性来改善转基因AD模型小鼠记忆功能障碍。另一成分山药蛋白多糖具有抗氧化作用，还可以减少红细胞溶血，山药总黄酮抗氧自由基的清除率与浓度呈正比[25]。综上，山药作为益气药，可补肺脾肾，补肺气可恢复肺宣发功能，呼出浊气纳入清气，清气上行于脑改善患者认知功能，补脾气可恢复脾胃气机，脾气升清上达精微物质于脑，肾生髓，脑为髓海，补肾气有利于肾生髓濡养脑窍，进一步增强AD患者记忆功能，恢复神智，增强语言表达能力。另一方面，山药有效成分可发挥抗氧化作用，减轻炎症反应及改善氧化应激状态，恢复认知功能。

2.5 甘草 甘草来源于豆科，可以调和百药，还有补心健脾、祛痰、缓急和解毒。甘草的益气作用在古代文献有详细记载，《药性论》：“……补益五脏…养肾气内伤……虚而多热，加而用之”；《日华子本草》：“……补五劳七伤，一切虚损……健忘。通九窍，利百脉，益精养气，壮筋骨……”。甘草中有效成分有皂苷、三萜类以及黄酮类化合物等[26]，其中甘草苷作为一种雌激素受体β激动剂，已被证实能减轻老年人的认知障碍。异甘草苷对大鼠短暂性大脑中动脉闭塞所致局灶性脑缺血也有保护作用，可能源于改善脑能量代谢和抗氧化作用。光甘草定[27]是一种活性异黄酮，对星形孢菌素所致的脑缺血损伤及神经元损伤有保护作用，可能与其抗氧化和抗凋亡活性有关。甘草酸，是甘草一种三萜皂苷有效成分，具有抗炎、抗氧化和抗衰老等药理活性。甘草酸是一种高迁移率族蛋白B1(High mobility group box protein 1,HMGB1)的药物抑制剂，能改善神经系统疾病。有研究[28]表明甘草酸在神经系统疾病中的作用主要是通过抑制HMGB1的表达和转位以及通过下调炎症细胞因子的表达来减轻神经元损伤。综上，甘草作为益气药物，一方面同白术等益气中药一样，可益气健脾，补益中焦，祛湿化痰，发挥升清降浊之功，清气濡养于脑，恢复神智，甘草药理作用则发挥减轻炎症反应，减少神经细胞损伤而发挥作用。

除此之外，黄精作为益气与养阴类中药在我国广泛应用，目前对黄精的研究主要集中在甾体皂苷和多糖。黄精多糖是其主要活性成分，能降低自由基活性而具有抗氧化作用，改善肝脏线粒体的能量代谢，降低DNA聚合酶γ的表达，增强呼吸链酶复合物的活性，有抗衰老作用[29]。黄精多糖还可以减轻A-β诱导的PC12细胞的神经毒性，可能是治疗AD的潜在药物。

以上几种中药成分雌激素样、抗胆碱、抗氧化、抗炎、抗凋亡、神经保护和抗Aβ活性等药理作用与抗AD的现代药物治疗非常一致，根据其结构，生物活性和药理应用可开发成胆碱酯酶抑制剂、抗炎药、抗氧化剂、雌激素、神经营养因子和促智药。在药理活性方面，对单体化合物及其作用机制的研究比较缺乏，发挥治疗效果的药效学、化学成分和分子结构的研究尚不完善。因此，应注意提取其活性部位，以揭示其化学成分及其体内外生物学功能的机制，阐明其药理作用的基础，为其进一步开发利用提供必要的科学依据。此外，研究过程中还有许多问题需要解决，如黄酮类化合物溶解度低，生物利用度不足，溶于碱性溶液中存在化学结构不稳定，容易发生氧化水解进而影响药物疗效；部分生物碱难溶于水，生物利用度较低；刺五加能有效改善AD，但其对抗神经炎症和细胞保护作用的机制尚未被研究；部分贵重中药材价格昂贵，有效成分含量低，提取成本高。中药材来源的多样性和地域性差异也给中药药效学的剂量、药动学以及有效成分提取技术研究增加难度。 综上，益气中药一方面可益气健脾，恢复脾胃气机，发挥脾升清降浊之功，濡养脑窍，另一方面可益气活血，使脑瘀血去而新血生，恢复脑部血液供应，增加回脑血流量，改善患者症状，其药理作用多与抗氧化，减轻炎症反应，保护神经细胞，修复神经功能有关。

3 益气类方剂干预AD

根据对AD病因病机的分析，古代医学文献中有许多经典的改善认知功能的方剂。补中益气汤源自《内外伤辨惑论》，用于治疗中气下陷和气虚相关病症的益气性方剂，可以调节消化系统机能，增强身体抵抗力。研究[30]表明，补中益气汤有抗炎、抗癌、抗疲劳、抗衰老、抗辐射、免疫调节等多种生物活性。君药黄芪，及其成分黄芪甲苷与方剂的益气功效密切相关，补中益气汤可以抗疲劳，可用于气虚老年患者，提高者大脑皮质组织中多巴胺和去甲肾上腺素水平，改善注意力和学习记忆能力。因此，补中益气汤作为益气方剂，主要通过黄芪、白术、陈皮益气健脾，升麻、柴胡升清之功，共同上行濡养脑窍，改善患者得记忆和认知功能。参苓白术散是《太平惠民和剂局方》治疗脾虚泄泻的著名方剂，有治疗脾胃虚寒的功效。研究[31]表明，参苓白术散有柴胡皂苷、人参皂苷、白术内酯、白术多糖和羧甲基茯苓多糖等活性成分，具有对抗氧化应激、抑制脂质氧化、抗炎和免疫调节等药理作用，可以保护器官，抑制MAPK信号通路。参苓白术散作为益气中药，可益气健脾，燥湿化痰，直达病机，痰浊去清阳升，同时通过改善氧化应激，降低炎症反应，发挥神经调节作用，保护神经细胞。四君子汤是健脾益气的重要方剂，出自《太平惠民和剂局方》，以治疗胃肠道紊乱而闻名。方中有人参、白术、茯苓和甘草，具有抗炎和抗氧化的生物活性，可以改善疲劳，减轻神经功能损伤[32]。方中诸药有抗衰老、抗炎、抗氧化、神经保护和抗痴呆药理研究的文献记载，可通过补脾改善AD模型大鼠中枢的能量代谢紊乱。研究[33]发现，四君子汤治疗AD的有效成分为人参皂苷Rh2、人参二醇、茯苓多糖、异甘草素等，可能通过调控β淀粉样蛋白聚集、细胞凋亡、氧化应激反应、自噬、胰岛素代谢等多靶点和多途径对AD进行干预。

综上，益气类方剂以益气类中药为依托，益气健脾，燥湿化痰，恢复中焦气机而升清阳升浊阴降，药理作用上可降低炎症反应，改善氧化应激状态，保护受损的神经细胞，改善AD患者认知功能，改善患者神智。

4 小结

随着年龄的增长，组织和器官功能逐渐退化，衰老是无法避免的。AD其潜在的致病机制尚不清楚，但可能涉及动脉粥样硬化、血管功能障碍、高血压、Ⅱ型糖尿病、心脏病史，甚至还有可能包括肾脏缺乏促红细胞生成素。鉴于化学药物治疗难、复发率高和在长期治疗过程中出现副作用，同时，这些药物很难跨越血脑屏障进入大脑神经元。中医理论认为，这类疾病复杂的发病机制涉及五脏阴阳和气血，中草药中分离出的许多活性成分，可以减轻AD和神经退行性综合征，且副作用比常规药物少。已有研究[34]表明，益气类中药对中枢神经系统神经递质如5-羟色胺、多巴胺以及去甲肾上腺素的分泌具有治疗作用，可通过多成分、多通道、多靶点的治疗来调节中枢神经系统神经递质的分泌。今后，应对益气类中药有效成分和作用的确切靶点、作用部位、作用机理进行研究。建议将中药作为常规AD药物的辅助治疗，中药的毒性相对较小的特性使之轻易地穿过血脑屏障，与化学药物发挥多种协同作用。因此，单一的草本植物或提取出的化合物及其中成药治疗AD的前景较好。

中药含有多种有效成分，具有多种作用靶点的药理特点，符合AD多因素、多靶点、多种病理机制的疾病特点。然而，中药进入人体代谢后，可能发生与其它中药共同作用后成分转化或者中药单体自身代谢损耗，如白术有效的主要化学成分在体外与体内可能有所差异，尚缺乏体内中药单体示踪研究或体内代谢成分的研究；中药炮制过程易改变化学成分和含量，如白扁豆的酚类成分和含量炮制前后显著不同，虽然维持神经保护的作用，但其抗氧化活性下降；许多对AD治疗有效的中草药有效成分与作用机制仍不确定，如刺五加、太子参等缺乏对单体化合物及其作用机制的研究，应注意提取其活性部位，阐明药理作用的基础；中成药中每味中药的最佳剂量、生物利用度、化学形式之间的差异以及与其他饮食成分可能发生相互作用的数据仍然不足。中药同时也受采摘季节、地域、运输、成本以及提取技术的影响，还有许多困难需要攻克。此外，中药防治AD的临床研究多缺乏一致、统一的诊断标准、疗效评价以及高质量的前瞻性随机对照试验，目前中药的临床观察文献质量不高，无法为临床和科研提供有力的依据。笔者认为中医药研究防治AD的方向应致力于建立一个科学、有效、统一的AD疗效评价系统，利用现代科学方法及技术靶向追踪并评价中药复方的治疗作用。

综上，益气方剂以益气中药为依托，益气中药可发挥益气活血和益气化痰之功，痰浊去清阳升，瘀血去新血生，恢复中焦脾胃气机，改善患者认知功能，在药理方面可改善患者氧化应激状态，降低炎症反应，减少神经细胞凋亡，改善和修复受损神经细胞，进而改善AD患者认真功能及学习记忆能力，改善症状。