276例特发性膜性肾病中医证候分布及其影响因素分析

刘玉旋 李 平 梁昌昌 王新慧 曾 勤1, 陈 楠1, 余仁欢

(1 北京中医药大学研究生院，北京，100029； 2 北京中医药大学第三附属医院心血管科，北京，100029； 3 河北医科大学第三医院肾病科，河北，050051； 4 中国中医科学院西苑医院肾病科，北京，100091)

膜性肾病(Membranous Mephropathy，IMN)是一个病理学诊断名称，以肾小球基底膜上皮细胞下大量免疫复合物沉积伴基底膜增厚为病理特征，临床表现以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿居多[1]。根据发病病因可将MN分为2种类型，约80%发病原因不明的病例称为特发性膜性肾病(Idiopaphic Membranous Nephropathy，IMN)，而剩余20%由于自身免疫病、药物、感染及肿瘤等引起则称为继发性膜性肾病(Secondary Membranous Nephropathy，SMN)[2-3]。近年来，IMN的发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄年轻化[4-6]。IMN发病机制尚不完全明确，西医的治疗方案以肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂为基础治疗，对高危患者建议使用激素、免疫抑制剂、生物制剂等治疗，但存在不良反应大、药物撤停困难以及病情反复等问题。

近20年来中医学对IMN的认识不断深入，运用中医药治疗方案在提高IMN临床缓解率、减少西药不良反应等方面发挥着不可替代的优势。但目前中医肾病学界对IMN中医证候特点的认识尚不完全一致，治疗方案也存在较大的差异。本研究采用流行病学横断面调查的方法，收集IMN患者的基本信息、疾病资料、中医症状、舌脉信息，在此基础上全面分析IMN的中医证候分布特点以及影响中医证候的相关因素，以期提高IMN的中医病机的认识，并为IMN中医辨证论治提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月至2019年10月中国中医科学院西苑医院IMN患者185例，河北医科大学第三医院IMN患者91例，总计276例。其中男156例，占56.52%，女120例，占43.48%，男女之比1.3∶1。年龄18～83岁，平均年龄(51.07±13.90)岁。平均体质量指数(25.09±3.53)kg/m2。本研究通过中国中医科学院西苑医院伦理委员会审查批准(伦理审批号：2016XLA127-2)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 IMN的诊断参考原发性肾小球疾病分型与治疗诊断标准专题座谈会纪要中有关IMN的诊断标准[1]。IMN的病理分期参照Ehrenreich关于IMN的病理分期(Pathological Staging，PS)标准，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[7]。

1.2.2 中医辨证分型标准 IMN多属中医“尿浊”“水肿”“腰痛”等范畴。中医证候分型标准参考2002年国家药品管理局制定发布的《中药新药临床研究指导原则》中关于“慢性肾炎的中医诊断标准”[8]。本虚证为脾肾气虚证、脾肾阳虚证、肺肾气虚证、肝肾阴虚证、气阴两虚证；标实证为水湿证、湿浊证、湿热证、血瘀证。将水湿证、湿浊证、湿热证与血瘀证兼夹者归为湿瘀互结证。

1.3 纳入标准 1)经肾活检病理诊断为特发性膜性肾病的患者；2)年龄18～85岁的患者；3)慢性肾脏病(Chronic Kidne Disease，CKD)1～4期的患者；4)神志清楚，对答切题的患者；5)签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 1)紫癜性肾炎、红斑狼疮性肾炎、肿瘤、药物相关性肾炎等继发性膜性肾病的患者；2)合并IgA肾病、糖尿病肾病等其他类型肾小球疾病的患者；3)合并有心、肝、脑、和造血系统等严重疾病的患者；4)已接受血液透析、腹膜透析及肾移植的患者；5)语言理解或表达障碍的患者。

1.5 观察指标 1)一般资料包括姓名、性别、年龄、身高、体质量等；2)病史资料包括病程、糖皮质激素使用情况，伴高血压、糖尿病情况等；3)实验室检查包括24 h尿蛋白定量、血浆总蛋白、血浆白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血尿酸等；4)中医症状是基于望、闻、问、切四诊资料。

2 结果

2.1 临床特点 276例患者中以男性居多，青、中年发病居多，病理分期以Ⅰ期、Ⅱ期为主，CKD分期以1、2期为主，体质量指数、血浆白蛋白、尿蛋白定量分层情况及具体临床特点见表1。276例患者的实验室指标见表2。

表1 276例患者的临床特点及分布情况

表2 276例患者的实验室检查指标

2.2 中医症状频数 中医症状出现频次最多的是神疲乏力(89.13%)，其次分别是腰酸痛(85.14%)、浮肿(63.04%)、肢体困重(54.71%)、睡眠差(52.54%)、食少纳呆(48.55%)、夜尿多(44.20%)、便溏(38.77%)、少气懒言(38.77%)、口干(37.68%)。出现频次前20位症状见表3。

表3 中医症状频数[次(%)]

2.3 舌苔 在本研究中，出现频次最多的是紫暗、瘀斑舌，其次是淡白、胖大、齿痕舌，淡白舌，淡红舌，红舌有裂纹。苔质分布中，白厚腻苔>薄黄苔>水滑苔>薄白苔>黄厚腻苔，具体舌苔分布情况见表4。

表4 舌苔分布情况

2.4 中医证候分布特征 纯虚证54例，占19.57%，纯实证30例，占10.87%，虚实夹杂证192例，占69.57%。虚证中以脾肾气虚证(37.04%)、脾肾阳虚证(29.63%)为主，实证中以湿热证(50.00%)、湿瘀互结证为主(30.00%)。见表5。

表5 IMN虚证、实证分布情况

在192例虚实夹杂证中，脾肾气虚证、肺肾气虚易兼水湿证；脾肾阳虚易兼湿浊证；肝肾阴虚虚、气阴两虚易兼血瘀证。见表6。

表6 虚证兼夹实证分布情况[例(%)]

2.5 临床因素对中医证型的影响

2.5.1 不同病程IMN患者中医证型分布 病程≥2年肝肾阴虚证比例较<2年明显偏高(26.39%对比12.07%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 病程与中医虚证关系[例(%)]

病程≥2年与<2年实证总体构成差异无统计学意义(P>0.05)。见表8。

表8 病程与中医实证关系[例(%)]

2.5.2 体质量与中医证型的关系 体质量正常和超重间虚证分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表9。

表9 体质量与中医虚证的关系[例(%)]

超重湿瘀互结证比例较正常明显偏高(41.96%对比19.23%)，差异有统计学意义(P<0.01)。见表10。

表10 体质量与中医实证的关系[例(%)]

2.5.3 血浆白蛋白与中医证型关系 血浆白蛋白≤30 g/L脾肾气虚证比例较血浆白蛋白>30 g/L明显偏高(55.15%对比34.55%)，差异有统计学意义(P<0.01)。见表11。

表11 血浆白蛋白与中医本虚证关系[例(%)]

血浆白蛋白≤30/L血瘀证比例较血浆白蛋白>30/L明显偏高(31.40%对比17.82%)，差异有统计学意义(P<0.01)。见表12。

表12 血浆白蛋白与中医实证关系[例(%)]

2.5.4 糖皮质激素使用情况与中医证型分布 使用糖皮质激素的肝肾阴虚证和肺肾气虚证比例较未使用糖皮质激素明显偏高(27.27%、20.00%对比13.09%、7.33%)，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，其余证型比较，差异无统计学意义。见表13。

表13 糖皮质激素使用情况与中医虚证关系[例(%)]

使用糖皮质激素与未使用糖皮质激素实证总体构成比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表14。

表14 糖皮质激素使用情况与中医实证关系[例(%)]

3 讨论

3.1 临床特征 本研究对276例IMN病例分析结果显示，男性多于女性，男女比例1.3∶1，与国内外相关研究一致[9-11]。不同于既往研究IMN多为中老年，本研究病例多见于中青年(86.23%)，发病年龄趋于年轻化[12-14]。本组病例体质量指数(25.10±3.53)kg/m2，超重134例，占48.55%，肥胖与IMN的发病是否有关值得深入研究。本调查中肾病综合征有124例，占44.93%，与杨柳等[15]报道的60%～80%的患者呈现肾病综合征的状态有一定差异，这可能与患者使用药物治疗、疾病缓解以及证候调查时间有关，也可能与本组病例主要集中在病理分期以Ⅰ、Ⅱ期，CKD分期以1、2期为主有一定关系。伴高血压、血尿、高尿酸等临床表现与谌贻璞教授[16]的研究报道相近。

3.2 舌苔 舌苔能反映感邪的轻重、病位的深浅、脏腑气血的盛衰、预后的好坏，是中医诊病的重要依据。淡白舌的形成多归因阳气不足，血液运行缓慢，不能上荣舌质，故舌色浅淡，主虚证或寒证；淡白、胖大舌，有齿痕多因脾虚运化功能减弱，水湿痰饮阻滞而致；二者合计占比45%，反映了IMN以虚为本的特点；紫暗、瘀斑舌多为气血瘀滞之象，在本研究中，占比43.12%，提示瘀血在IMN的形成中有重要作用。通过舌苔的厚与薄可辨别邪气的深浅，以推测病情轻重。薄苔为胃气所生，为正常舌苔，即使在患病之人中出现，也属于病情较轻的阶段；厚腻苔乃因胃气夹湿热浊邪之气熏蒸所致，临床见之，患者多有痰饮或湿浊或饮食积滞在内；水滑苔多为脾阳虚而痰饮水湿停滞于内；在本研究中以白厚腻苔最多，其次为薄黄苔，水滑苔，反映出IMN常伴有湿浊、水湿、痰饮、湿热等邪气。

3.3 中医证候分布特征 IMN在中医学中多属“尿浊”“水肿”“腰痛”等范畴。其病机多为中医学的“本虚标实”，虚证多强调脾肾亏虚，其中包括了脾肾气虚和脾肾阳虚，实证则包括水湿、痰湿、湿浊、湿热、气滞、血瘀、风扰等。现代中医关于IMN中医证候分布的研究尚不统一。在相关研究中，以脾肾阳虚证居首位，次之脾肾气虚证[10，17]。也有研究认为脾肾气虚证最多，其次为脾肾阳虚证，肺肾气虚证、肝肾阴虚证、气阴两虚证的排名有先有后；实证以血瘀证、湿热证、湿浊证为主。本研究同以上3个研究既有相似，又有不同[18-20]。本虚证中脾肾气虚证最多，其次为脾肾阳虚证，实证中以湿热证、湿瘀互结证为主。湿瘀互结证为本研究的一个特色，将水湿证兼血瘀证、湿浊证兼血瘀证、湿热证兼血瘀证归为湿瘀互结证。如上所述，IMN的发生及进展，责之肺脾肾3脏，若此3脏功能失调，津液代谢失常，湿邪为其产物。诚如《金匮要略·水气病脉证并治》云：“经为血，血不利则为水，名曰血分。”《血证论》亦曰：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也。”因此水肿可导致血瘀，血瘀亦可导致水肿。余师认为瘀血不仅是本病的病因，同时也是本病的病理产物，贯穿疾病始终。在临床中，湿、热、水、瘀常相互攀援，交相济恶，并进一步壅塞三焦，阻碍气化，循环往复，导致疾病越来越严重。

俞欣等[19]、张小凤等[21]、张文华[22]的研究均证实脾肾气虚证与水湿证、湿浊证呈正相关，脾肾阳虚证与水湿证正相关，气阴两虚证与血瘀证正相关。在本研究虚实夹杂的证型中，脾肾气虚证、肺肾气虚证常易兼夹水湿证。在《景岳全书·肿胀》明确提出水肿病机与肺、脾、肾三脏功能失常密切相关，若肺失宣降则不能通调水道，气不得化而为水；脾气亏虚，脾土不能制约肾水而反克，水湿内停；肾气亏虚，蒸腾气化功能减弱，则水无所主而肆意妄行，可见肺脾肾三脏失调可产生水湿，也最易与水湿之邪合而致病。又脾为后天之本，肾为先天之本，若脾阳不振，温煦运化功能失调，分清泌浊功能减退，水谷精微不化反成秽浊；若肾阳衰微，气化蒸腾功能减弱，津液不化反成水湿，水湿与秽浊交结而成湿浊，故脾肾阳虚证常与湿浊证合而为患。如若患者久病则脾胃虚弱，气血渐衰，阴液不足则致脉道涸涩，血行涩滞，“无水舟停”而易产生血瘀；又气为血之帅，气虚无力推动血液运行，血瘀成之，因此肝肾阴虚证、气阴两虚证常易兼夹血瘀证。

3.4 影响中医证型分布的因素分析 既往大多研究IMN中医证型的临床特点，关于临床因素对证型影响的研究尚少。在一项IMN中医证候调查中，中医虚证Ⅰ、Ⅱ期分布无差异，Ⅱ期湿热证比例较Ⅰ期多；女性肝肾阴虚证比例较男性高，实证分布在性别间无差异；应用糖皮质激素组与未使用糖皮质激素组中医虚证总体构成有差异，但未详细说明具体证型[17]。另一项IMN中医证型分布规律的研究，发现肝肾阴虚证在5～10年分布较多，气阴两虚证在10～15年分布较多[18]。

本研究发现，病变初期以脾肾气虚、脾肾阳虚证为主，随着病情的进展，阳损及阴，加之久病患者肝气郁结、气郁化火，常耗伤阴液，故病程长的患者肝肾阴虚证比例高。随着人们饮食结构改变和生活水平提高，肥胖已经越来越引起人们的重视，研究发现，本组病例中近一半(48.55%)IMN患者超重。诚如《丹溪治法心要》曰：“肥白人多痰湿。”《医法律》亦云：“肥人素有痰热。”超重者多因嗜食肥甘厚腻，损伤脾胃，水谷精微不化反成痰湿，痰湿阻滞血脉运行，湿瘀互结，进而影响肺脾肾的功能。低白蛋白血症为肾病综合征的典型表现，血浆胶体渗透压下降加之毛细血管通透性增加，血清白蛋白从毛细血管壁滤出，随着血清白蛋白的下降，患者长期营养不良，在中医多表现为气虚证；同时血清白蛋白降低多易形成血栓，在中医表现为血瘀证。长期使用激素者，免疫功能低下，常易诱发感染、腹泻等加重疾病甚至引起肾衰竭。中医多认为激素属阳性药物，易助热生火，耗伤阴津，导致阴伤，故在使用激素的初期证型上表现为肝肾阴虚；同时由于过热过亢极易耗伤元气，肾气亏损，加之肺卫亏虚，腠理常开，致使邪气入内，则可见恶寒、出汗等症状。因此使用糖皮质激素组肝肾阴虚证、肺肾气虚证比例较未使用糖皮质激素组明显偏高。

本项研究通过对IMN的中医证候分布特点的分析，并对影响中医证候分布的因素进行了初步探索，但是本研究仅限于北京与河北的2个医院，样本收集具有一定的局限性，病例来源可能有一定的偏倚，同时由于研究时间有限，样本量偏少，其研究结果尚不能代表IMN的整体水平。其次，在本研究中中医辨证是参考慢性肾炎的辨证分型及结合患者临床特征和专家经验而得，存在一定的主观偏倚，缺乏统一的中医辨证规范，从而影响IMN的中医证候分析的准确性和客观性。希望今后尝试开展大样本多中心研究，进一步深入研究IMN中医证候分布规律，以及影响IMN证候变化规律的临床、病理、病程、治疗等多种因素，从完善IMN中医辨证论治体系。