寒喘祖帕颗粒治疗呼吸道疾病有效性与安全性的Meta分析

米尔扎提·麦麦提 马 璇，2 杨青青 季志红，2 李 智

(1 新疆奇沐医药研究院，乌鲁木齐，830011； 2 新疆医科大学，乌鲁木齐，830011； 3 新奇康药业股份有限公司，乌鲁木齐，830011)

据报道，我国有关呼吸系统疾病的发病率约为6.9%，中老年人群为常见和高发人群，主要有急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、急慢性过敏性鼻炎、咽喉炎、肺气肿、慢性阻塞性肺等系统疾病[1]。呼吸系统疾病的病变主要发生在气管、支气管、肺脏等部位，临床症状表现为咳痰、咳嗽、喘息、胸痛等[2]。寒喘祖帕颗粒是维吾尔民族临床使用的传统经验方，主要用于治疗咳嗽、哮喘，经过多年流传至今已有1 500年的历史，该方最初来源于维吾尔族古籍药典—《卡日巴丁卡德尔》[3-4]。据药典记载，寒喘祖帕颗粒的功能主治为镇咳，化痰，温肺止喘；主要应用于急性感冒、哮喘(由寒性乃孜来所致的异常黏液质性咳嗽)。维吾尔医学认为，痰、瘀、寒是机体内的异常体液，多因外感寒邪，或因劳倦、情志、饮食等诱发，久病必致瘀，瘀血可致咳嗽喘逆，治疗以温肺化痰，平喘止咳为主，以此达到清除机体所产生的异常体液，恢复机体平衡的目的。因此，基于以上理论该药物在治疗呼吸系统疾病方面被广泛使用，例如治疗支气管哮喘、喘憋性肺炎、咳嗽变异性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、毛细支气管炎等[5]。经过检索，目前发表的寒喘祖帕颗粒较多用于治疗呼吸道疾病的临床试验，但疗效标准和结局指标具有多样性，不规范、统一，能否客观反映实际疗效尚不知，评价其临床疗效和安全性的系统评价未见发表。因此使用Meta分析方法收集寒喘祖帕颗粒单用或联合用药治疗呼吸道疾病的随机对照试验(Randomized Control Trial，RCT)，以评价该药品在临床疗效，为临床应用提供更加充分的理论依据[6-8]。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过关键词“寒喘祖帕颗粒”“慢阻肺”“支气管哮喘”进行中文文献检索，主要搜索的数据库有国内常用的中文科技期刊数据库：中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)，以RCT研究的有关文献为限定条件。通过PubMed数据库检索以“RCT”为限定条件，以“Hanchuan Zupa Granules”“pneumonia”“COPD”“Bronchialasthma”为主题词，检索时间自各数据库建库至2020年12月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 临床RCT，采用盲法或者分配隐藏。为了使2组患者具有可比性，根据患者的性别、年龄、病程等，采用随机分组的方法，分为观察组与对照组进行研究。

1.2.2 研究对象 研究对象为呼吸系统疾病患者，主要症状有发热、咳嗽、气促、咳痰、呼吸困难等。

1.2.3 干预措施 在研究过程中对照组治疗采用具有抗炎功能的西药与抗生素药物，对于治疗的给药方案不做具体的限制与要求。而观察组的治疗为单独使用寒喘祖帕颗粒或者采用在对照组的治疗基础上使用寒喘祖帕颗粒，对于治疗过程中用量、时间、疗程等不做过多的限制。

1.2.4 质量评价标准 1)总有效率；2)临床体征：气喘、咳嗽、肺部啰音；3)肺功能指标：一秒用力呼气容积(Forced Expiratory Volume in One Second，FEV1)、用力肺活量(Forced Vital Capacity，FVC)、用力呼气量占用力肺活量比值(Forced Expiratory Volume in One Second/Forced Vital Capacity，FEV1/FVC)、最大呼气流速(Peak Expiratory Flow，PEF)；4)血清免疫因子：肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)，白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)；5)血气指标：血氧分压(Partial Pressure of Oxygen，PO)2、二氧化碳分压(Partial Pressure of Carbon Dioxide，PCO2)水平。疗效标准分级有痊愈、有效、无效。痊愈是指客观指标正常，患者的主要症状和体征得到缓解与消除；有效是指客观指标改善，患者症状、体征有明显的好转；无效指体征无变化、主要症状或者加重。其中总有效率=(痊愈+有效)例数/总例数×100%。

1.3 排除标准 1)排除使用物理(如针灸)或仪器治疗手段(如洗肺等)的文献；2)排除样本中患有其他疾病、采用过治疗其他疾病药物的RCT文献；3)排除资料信息不全的文献，包括只有部分数据、临床研究中心为单盲设计的研究；4)排除质量差、重复发表、信息量过少的文献。

1.4 诊断标准 诊断标准如下。1)喘憋性肺炎：符合《实用内科学》诊断标准；2)咳嗽变异性哮喘：符合该疾病的临床和实验室检查诊断标准；3)支气管哮喘：符合《支气管哮喘的诊断与鉴别诊断》相关诊断标准；4)慢性阻塞性肺疾病：其标准为《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》；5)毛细支气管炎：应符合《毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识(2014年版)》相关诊断标准。

偏倚风险评价。依Cochrane系统规定的指标，对最终的数据信息进行偏倚风险评价，主要有：1)随机分配方法；2)分配隐藏；3)盲法；4)结果数据的完整性；5)选择性报告研究结果；6)其他偏倚来源。对结果进行评价，指标分为高风险(High Risk)，低风险(Low Risk)，不确定风险(Unclear Risk)3个等级。

1.5 资料提取 对纳入的文献根据已定标准再次进行筛查，对筛查处理后的文献资料进行数据分析，从中提取可靠信息。特别之处是对于纳入研究的结果需要单独2位研究员进行分析处理，校正核对分析结果，如有不一致的意见或建议，为保证结果的可靠需第3位作者进行协商，解决问题，最终达成一致。

1.6 统计学方法 以偏倚风险评价完成的结果为主要数据，采用统计分析软件RevMan5.4.1进行Meta分析，对整个研究过程进行评价。根据其软件自带标准，使用优势比(Odds Ratio，OR)分析计数资料，采用均数差(Mean Difference,MD)分析计量数据；然后，以95%CI评价分析结果(P值和I2值)为依据(1)P>0.1，I2<50%，结果表明纳入研究的同质性好，使用固定效应模型进行Meta分析；2)P≤0.1，I2≥50%，则表明纳入数据存在异质性，可进行下一步分析，按随机效应模型分析-异质性分析来源不明的数据；不符合Meta分析，由于数据信息过少可直接使用描述性分析；当样本足够多(n≥5)时，可采用漏斗图分析；此外，以P<0.01为差异有统计学意义)。

2 结果

2.1 文献筛选结果 在检索数据库中输入主题和关键词检索，共检索到相关文献117篇，按标准筛取文献74篇，简单阅读文献标题、摘要及全文后，排除不符合试验设计标准、结局指标和重复报道的文献，最终纳入22项研究，均为中文文献，涉及1 869例患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的一般情况 共纳入22项研究，合计1 869例患者，其中观察组1 005例患者，对照组8 645例患者。平均年龄为3个月至78岁。观察组在对照组基础上联合寒喘祖帕颗粒，对照组3项研究报道了茶碱缓释片，4项研究报道了孟鲁司特钠咀嚼片，3项研究报道了沙美特罗替卡松粉吸入剂，3项研究报道了布地奈德，1项研究报道了硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液，1项研究报道了小儿肺热咳喘口服液，1项研究报道了甲泼尼龙琥珀酸钠，1项研究报道了维生素D滴剂，2项研究报道了沙丁胺醇雾化；结局指标方面，18项研究报道了联合作用的有效率，2项研究报道了单独作用的有效率，9项研究报道了血清免疫因子，11项研究报道了临床症状(气喘)评分，15项研究报道了临床症状(咳嗽)评分，9项研究报道了临床症状(肺部啰音)评分，9项研究报道了肺功能比较，7项研究报道了血气指标，6项研究报道了外周血EOS值。纳入的22项研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本信息

续表1 纳入研究的基本信息

2.3 纳入研究质量评价结果 本文纳入的22项研究均为RCT，研究中2组基线资料均具有可比性，其中8项RCTs描述具体的随机方法，但未行报告随机化过程、盲法及分配隐藏情况，12项RCTs描述了具体的随机数字表法。质量评价结果见图2、图3。

图2 偏倚风险比例

图3 总偏倚风险

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 20项研究(1 699例患者)对总有效率相关数据进行了报道，其中18项研究报道了联合作用的有效率，2项研究报道了单独作用的有效率，异质性检验结果显示无统计学异质性(P=1.00，I2=0%)，合并效应量采用固定效应模型分析，分析结果显示：菱形落于直线右侧(OR>1)，说明观察组发生事件多于对照组，即观察组患者总有效率显著高于对照组，菱形与该直线无相交，则代表2组比较差异有统计学意义(OR=4.02，95%CI为2.95～5.49，P<0.000 01)。见图4。

图4 总有效率的Meta分析森林图

2.4.2 临床体征改善情况

2.4.2.1 气喘体征改善情况 11项研究(974例患者)对气喘体征改善等进行了报道，异质性检验结果显示：存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=96%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：菱形落在左侧，即此值为负数，说明观察组的指标小于对照组，即观察组患者气喘缓解时间显著短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.61，95%CI为-1.69～-1.53，P<0.000 01)，说明在对照组治疗的基础上口服寒喘祖帕颗粒能显著提高临床疗效，加快临床症状的缓解。见图5。

图5 气喘体征改善情况的Meta分析森林图

2.4.2.2 咳嗽体征改善情况 15项研究(1 529例患者)报道了在咳嗽体征改善方面的具体情况，结果显示存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=99%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：菱形落在左侧，即此值为负数，说明观察组的指标小于对照组，即观察组患者咳嗽症状明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.65，95%CI为-0.67～-0.63，P<0.000 01)，提示了寒喘祖帕颗粒联合用药能显著提高疗效，改善症状。见图6。

图6 咳嗽体征改善情况Meta分析森林图

2.4.2.3 肺部啰音改善情况 9项研究(794例患者)报道了在肺音体征改善方面的具体情况，结果显示存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=97%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：菱形落在左侧，即此值为负数，说明观察组的指标小于对照组，从患者肺音的缓解时间来看，观察组明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.21，95%CI为-1.28～-1.13，P<0.000 01)，说明在对照组基础上加用寒喘祖帕颗粒能够加快患者的恢复，改善症状和体征。见图7。

图7 肺音体征改善情况Meta分析森林图

2.4.3 肺功能比较

2.4.3.1 肺功能(FEV1)指标 在肺功能(FEV1)指标方面，8项研究(721例患者)报道了患者肺功能(FEV1)指标上升的具体情况，异质性检验结果显示存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=100%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：菱形落在右侧，即此值为正数，说明观察组的指标大于对照组，即观察组患者肺功能参数(FEV1)指标水平明显好于对照组，差异有统计学意义(MD=1.03，95%CI为1.00～1.06，P<0.000 01)，可见寒喘祖帕颗粒联合用药治疗能显著提高疗效。见图8。

图8 肺功能(FEV1)指标Meta分析森林图

2.4.3.2 肺功能(FVC)指标 在肺功能(FVC)指标方面，6项研究(614例患者)报道了机体气道呼气期阻力主要指标的具体情况，异质性检验结果显示存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=99%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：菱形落在右侧，即此值为正数，说明观察组的指标大于对照组，即观察组患者肺功能参数(FVC)指标水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.90，95%CI为0.80～0.99，P<0.000 01)，说明寒喘祖帕颗粒联合用药能明显提高临床治疗效果。见图9。

图9 肺功能(FVC)指标Meta分析森林图

2.4.3.3 肺功能(FEV1/FVC)指标 在肺功能(FEV1/FVC)指标方面，6项研究(555例患者)报道了机体气到呼气期阻力的主要指标的具体情况，异质性检验结果显示存在统计学中度异质性(P=0.009，I2=68%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：菱形落在右侧，即此值为正数，说明观察组的指标大于对照组，观察组患者肺功能参数(FEV1/FVC)指标水平高于对照组，差异有统计学意义(MD=7.14，95%CI为7.01～7.26，P<0.000 01)，提示寒喘祖帕颗粒联合用药治疗可提高患者肺功能，预防疾病急性发作。见图10。

图10 肺功能(FEV1/FVC)指标Meta分析森林图

2.4.3.4 肺功能PEF指标 在肺功能PEF指标方面，6项研究(560例患者)报道了患者气道不稳定性指标的具体情况，异质性检验结果显示存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=97%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：从患者肺功能参数(PEF)的升高程度来看，观察组明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=0.55，95%CI为0.45～0.65，P<0.000 01)，说明寒喘祖帕颗粒联合用药可改善患者的肺功能，从而减轻患者的肺功能损伤。见图11。

图11 肺功能(PEF)指标Meta分析森林图

2.4.4 血清炎症介质

2.4.4.1 TNF-α水平变化情况 5项研究(462例患者)报道了患者TNF-α水平下降的情况，结果显示存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=100%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：从患者TNF-α水平来看，观察组TNF-α水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.60，95%CI为-0.69～-0.52，P<0.000 01)，说明寒喘祖帕颗粒联合用药可显著改善患者体内的炎症反应水平。见图12。

图12 TNF-α水平变化情况Meta分析森林图

2.4.4.2 IL-6水平变化情况 6项研究(627例患者)报道了患者IL-6水平下降情况，结果显示存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=99%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：从IL-6水平来看，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.57，95%CI为-1.69～-1.45，P<0.000 01)，表明寒喘祖帕颗粒联合应用降低了患者的炎性程度，可减少气道的损伤。见图13。

图13 IL-6水平变化情况Meta分析森林图

2.4.5 血气指标

2.4.5.1 血气指标PCO2改善情况 7项研究(648例患者)报道了PCO2降低的具体情况，检验结果显示存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=98%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：从改善PCO2来看，观察组较对照组更明显，差异有统计学意义(MD=-6.01，95%CI为-6.73～-5.30，P<0.000 01)，说明寒喘祖帕颗粒联合用药能明显改善患者缺氧的症状。见图14。

图14 PCO2改善情况Meta分析森林图

2.4.5.2 血气指标PO2改善情况 5项研究(483例患者)报道了血气指标PO2升高的具体情况，异质性检验结果存在统计学中度异质性(P=0.05，I2=57%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型析结果显示：从血气指标PO2来看，观察组患者显著高于对照组，差异有统计学意义(MD=8.87，95%CI为7.23～10.51，P<0.000 01)。见图15。

图15 PO2改善情况Meta分析森林图

2.4.6 外周血EOS值 在外周血EOS改善方面，6项研究(517例患者)报道了外周血EOS降低的具体情况，异质性检验结果存在统计学重度异质性(P<0.000 01，I2=97%)，合并效应量采用随机效应模型分析。图为固定效应模型分析结果显示：从患者外周血EOS来看，观察组明显好于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.05，95%CI为-0.06～-0.04，P<0.000 01)，可见寒喘祖帕颗粒联合用药能明显提高疗效。见图16。

图16 外周血EO改善情况Meta分析森林图

2.5 发表偏倚 根据既定分析规则，共计纳入20项研究，以总有效率为指标，采用倒漏斗图分析是否存在发表偏倚，具体结果见图17。结果表明，20项研究均分布于锥形中，即漏斗图中应用95%的点落在这个区间内，各项研究均分于竖线的左右两侧，分布欠佳，说明纳入的文献存在一定的发表偏倚；分析其原因为：1)不同评分的文献数量分布不同；2)低质量文献分布数量较多。

图17 总有效率倒漏斗图

2.6 不同疾病有效率 根据不同的疾病类型，结合寒喘祖帕颗粒治疗支气管哮喘，咳嗽变异性哮喘，毛细支气管炎，喘憋性肺炎，慢性阻塞性肺疾病有效率指标，进一步进行亚组分析。见表2。

表2 不同疾病有效率的Meta分析结果

2.7 不良反应情况 共有9项研究报道发生了不良反应，其中寒喘祖帕颗粒+沙美特罗替卡松粉吸入剂比沙美特罗替卡松粉吸入剂2篇(观察组4例，对照组4例)，寒喘祖帕颗粒+茶碱缓释片比茶碱缓释片2篇(观察组4例，对照组13例)，寒喘祖帕颗粒+丙酸氟替卡松吸入气雾剂比丙酸氟替卡松吸入气雾剂1篇(观察组3例，对照组4例)，寒喘祖帕颗粒+沙丁胺醇雾化吸入比沙丁胺醇雾化吸入1篇(观察组2例，对照组0例)，寒喘祖帕颗粒+氧驱动雾化吸入比氧驱动雾化吸入1篇(观察组2例，对照组0例)，寒喘祖帕颗粒+二羟丙茶碱片比二羟丙茶碱1篇(观察组3例，对照组11例)，寒喘祖帕颗粒比氨茶碱片1篇(观察组8例，对照组7例)。见表3。

表3 不良反应发生情况

3 讨论

3.1 证据小结 在维吾尔医理论及经验的积累过程中，治疗有关体液性呼吸系疾病也积累了宝贵的经验。寒喘祖帕颗粒是维药经验方，它传承着维药的经典，该处方由9味特色的药材组成，分别为神香草、铁线蕨、甘草浸膏、小茴香、芹菜籽、胡芦巴、芸香草、玫瑰花、荨麻子。该药品的功效为镇咳、化痰、温肺止喘，主要用于治疗急性感冒、寒性咳嗽、痰湿型哮喘等疾病，该药品被收载于1999年的《中华人民共和国卫生部药品标准·维吾尔药分册》。此外，经查阅可知，该药品在维医的经典医著《如意处方》中有记载[31-33]。

寒喘祖帕颗粒是基于传统医方经验，但在制备过程中采用先进的现代生产工艺技术进一步加工处理制成的现代维药，是具有现代先进科技特征的传承之作。对于该处方进行科学的方义解析为：1)根据现在科学研究神香草具有清除异常黏液质，能够较好地促进机体自然随和，有着明显的镇咳作用；2)处方中的芸香草、玫瑰花药材在中医理论中具有散寒渗湿作用，在湿寒性疾病止咳平喘方面有着很好的功效；3)铁线蕨、荨麻子及胡芦巴常用于祛寒燥湿，软化和吸收黏性体液，也具有镇咳化痰的作用；4)甘草浸膏广泛应用于止咳化痰，燥湿定喘。以上药材中没有毒性药材，配伍方面合理，相互协调有序，而且在呼吸系统疾病(主要是由寒性感冒引发的咳嗽、气管炎、哮喘等)的治疗方面有着明确的疗效[34-35]。

3.2 结果分析 本Meta分析过程中，总计纳入的文献有22篇，共计1 869例患者。分析结果表明，从治疗的疗效方面来看，以总有效率为指标，观察组明显优于对照组，2组比较差异均有统计学意义。在具体指标方面，寒喘祖帕颗粒能明显缩短主要临床症状的缓解时间，如喘、咳嗽、肺部啰音的缓解时间；可显著降低患者体内的炎症介质(TNF-α、IL-6)水平，从分子水平上明显改善患者的病因；能使PaCO2水平下降、PO2水平升高，明显改善患者缺氧的症状；能显著提高肺功能指标(FEV1、FEV1/FVC、FVC、PEF)水平，减轻患者的肺功能损伤。除此之外，从亚组处理分析的结果可知，寒喘祖帕颗粒治疗喘憋性肺炎、咳嗽变异性哮喘、支气管哮喘、毛细支气管炎具有较好的疗效。但不足之处在于慢性阻塞性肺疾病的有关报道仅有1项研究，故使得结果说服力受限，需要提供更丰富的临床研究数据进一步验证结果的准确性。

3.3 文献质量总结和启示 参考Cochrane手册中文献质量评价方法对纳入的文献进行评价，存在一定局限性，具体表现为：1)随机方法应用不当。有10篇纳入文献使用了随机数字表法；2项研究涉及差异用药，其他文献仅提及“随机”，未说明具体使用方法。正确使用随机方法如随机数字表法，计算机产生随机序列等，可保证试验结果真实可靠；2)未对结果评价者施盲。文献未明确说明使用评价者盲法。对评价者正确施盲是评价临床试验质量的重要指标。3)因缺乏纳入外文文献，可能导致检索不全面，需要对外文数据库进行全面检索。4)纳入的22项研究中，有9项研究描述了不良反应发生情况，10项研究对相关不良反应未描述，3文献未出现不良反应，因此对寒喘祖帕颗粒用于呼吸道疾病的安全性需谨慎评估。

综上所述，通过本次系统评价，可初步判定单用寒喘祖帕颗粒或者联合常规治疗呼吸系统疾病的有效性和安全性，具备一定的临床使用价值；但因纳入的文献语言单一、原始数据较少、质量较低，使得研究结果存在不稳定性，不能完全反映寒喘祖帕颗粒或者联合常规治疗患者呼吸道感染的真实疗效和安全性，故仅供临床参考。今后还需开展设计更加严密、实施更科学的大样本、多中心、高质量的临床试验进行验证。