金属催化不对称氢化还原研究进展
2022-12-13何燕，魏丽
何 燕，魏 丽
（新疆应用职业技术学院 新疆 奎屯 833200）
0 引言
不对称合成是通过在有机合成反应体系中添加手性试剂、手性溶剂和手性催化剂而得到具有光学活性的化合物。不对称氢化反应是将含有碳—碳双键(C＝C)、碳—氧双键(C＝O)以及碳—氮双键(C＝N)的不饱和化合物与氢气分子发生的反应，具有高效、原子经济性和环境友好等优点[1-2]。其中不对称催化氢化反应研究的核心内容是手性配体和手性催化剂，以此为研究的基础而发展不对称催化氢化反应的新方法和新策略，从而提高不对称催化氢化反应的效率和选择性。在2001年，美国圣路易斯大学的Knowles教授和日本有机化学家Noyori教授在不对称合成研究领域中作出的杰出贡献，并获得诺贝尔化学奖，进一步推动了不对称合成在有机合成中的发展。不对称催化氢化反应已经成功应用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺、手性羧酸等多种类型手性化合物的不对称合成，并在手性医药、农药、食品添加剂等工业生产方面得到了广泛应用[3]。本文主要综述了金属配体近年来应用于不对称氢化反应中的最新研究进展，并阐述了部分反应机理。
1 金属配体催化剂
1.1 金属Pd配体
Jinzhu Wang等[4]报道了将质子酸和金属作为钯催化剂构建二氢苯并硫氮杂卓类手性化合物。该课题组采用了一种高效、简便的方法合成了具有生物和药物活性的二氢苯并硫氮杂卓类手性化合物，据研究发现，在质子酸催化下的反应具有较好的对映选择性，其ee值高达94%。
Ying Duan等[5]首先从3种抗HIV病毒候选药物DPC961、DPC083、(+)-SM-15811（Scheme 1）结构出发，采用手性钯/膦络合物作为催化剂，将含氟喹唑啉酮类化合物作为反应底物，经过一系列条件得到含氟喹唑啉类化合物的氢化物，取得较高的对映选择性，ee值高达98%。其次为抗HIV病毒药物的设计与制备提供一个简便、高效的方法。
Chang-Bin Yu等[6]报道了在酸性条件下，以金属Pd配合物作为催化剂，使原位发生氮杂频哪醇重排反应成功地构建了具有手性环外胺类化合物，并探讨了可能发生的反应机理。研究表明：三、四、五元环的氮杂磺酰基氨基醇类化合物也可作为反应底物，并取得较高的对映选择性，ee值高达98%，产率可达97%。这项研究不仅使不对称氢化打开一个新窗口，而且对未来不对称氢化的研究起到了促进作用。
Zhong Yan等[7]报道了早在1984年，Schollkopf’s group首次采用金属Rh对α-氨基磷酸酯进行不对称氢化还原反应，并得到ee值76%。而在1994年，Burk’s group也报道了采用Rh催化不对称氢化还原含有腙取代的α-氨基磷酸酯，但仅仅举出一个例子进行阐述。随后，Goulioukina’s Group报道了Rh或者Pd对α-氨基磷酸酯的不对称氢化。而Zhong Yan课题组采用Pd催化不对称氢化还原α-氨基磷酸酯，成功地合成了具有高对映选择性的手性α-氨基磷酸酯，其ee值高达99%。该方法为合成具有光学活性的α-氨基磷酸酯提供一种新的策略。
1.2 金属Ru配体
Xiaoming Tao[8]报道了β-羟基-α-酰氨基膦酸酯类手性化合物广泛存在于天然产物fosfomycin、oxazolidin-2-one、（R，R）-β-alkylserines 中。因此该课题组通过α-酰氨基-β-酮膦酸酯类化合物在金属Ru配体催化下，加入催化量的CeCl3·7H2O，在较温和的条件下得到β-羟基-α-酰氨基膦酸酯类手性化合物，非对映异构体和对映异构体选择性可达99∶1，其ee值高达99.8%。该课题组通过采用DKR（动力学拆分法）证明了通过单一的化学方法可控制两个邻近的手性中心来提高对映体和非对映体的选择性。
Xiaoming Li[9]报道了采用动力学拆分法（DKR），通过使用金属Rh制备的催化剂Ru-(R)-BINAP，在DCM中，使β-二酮酯类化合物发生不对称氢化还原得到β-氨基酸类化合物，取较高的对映和非对映选择性。该课题组同时探讨了使底物发生不对称氢化还原的动力学拆分过程（DKR）。研究表明：β-氨基酸类化合物不但具有一定的生物活性，而且是合成碳青酶烯类抗生素和β-内酰胺的重要结构。
Qingyang Zhao等[10]报道了加入0.25 mol%催化量的金属Ru手性膦硫脲配体催化下，将二取代硝基烯烃类化合物氢化还原，可到98%的转换率，其ee值高达99%。而在该方法中，硫脲基在金属中心的转变中起到了重要作用。这种以金属和手性双磷配体结合作为催化剂的方法，为不对称氢化反应提供了新的策略。
Noriyoshi Arai[11]报道了通过使用Ru(OTf)(TsDPEN)(η6-p-cymene)，作为催化剂，将炔酮类化合物不对称氢化还原为炔丙醇类化合物，并阐述了底物与催化剂之间通过CH/π间的引力所产生的过渡状态转换模式，同时也验证了转换为手性炔丙醇的光学活性，成功地取得较高的对映选择性，其ee值高达97%。
Alexander L.R等[12]报道了在合成有活动性银屑病关节炎作用的药物阿姆斯特所需的氨基磺酰基中间体时，采用金属Rh制备的RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]作为催化剂，通过不对称还原得到产率较高的对映体产物，其ee值高达95%以上。这种方法不但降低了生产阿姆斯特成本，提高了产率，而且无污染、无毒害，符合绿色化学的特点。
Satyanarayana Bollikonda等[13]报道了在合成抗哮喘病药物Montelukast Sodium的过程中，其药物的中间体通过硼配体合成具有S构型的仲醇，ee值较低。因此，该课题组采用金属Ru制备的(
Jun Jiang等[14]报道了α-CF3烯酰胺不对称氢化反应，该课题组采用金属Ru设计的(Sc,Rp)-DuanPhos为催化剂，以甲苯作溶剂，加入催化量的对甲苯磺酸，回流。该反应不但得到相当高收率的手性胺，而且还得到很高的对映选择性，其ee值高达99%。
Qingli Wang等[15]报道了手性恶唑烷酮类化合物广泛存在于药物、抗生素、食品添加剂等众多领域中。该课题组采用金属Ru催化下，通过不对称氢化还原反应得到手性取代恶唑烷酮类化合物。该反应不仅条件温和，而且所得产物具有极高的对映选择性。
1.3 金属Rh配体
Anna M.Maj等[16]报道胺类化合物广泛存在于医药和农药中，其对映选择性对药物的活性具有重大影响，例如具有药物生物活性的手性胺类化合物Sertraline hydrochloride、Chloroquine、Rasagiline、Ethambutol、Rivastigmine、(S)-ketamine等。该课题组采用金属Rh配体催化剂，与肟类化合物发生不对称氢化反应，成功构建手性胺类化合物，所得氢化产物取得极高的对映选择性，该方法为今后医药工作者合成手性胺类化合物提供了一条有效的策略。
Pan Li等[17]报道了采用金属Rh催化不对称氢化还原β-氨基硝基烷烃类化合物，得到具有手性的β-氨基硝基烷烃类化合物。该课题组研究的方法在温和的条件下得到的氢化产物具有极高的对映选择性和产率，其ee值高达96%，产率可达96%。具有手性硝基烷烃类化合物在合成医药中间体（ostltamivir、GR-205171A、（+）-CP-99,994、asimadoline）时有重要的应用价值。
Ming Zhou等[18]报道了具有生物活性手性环状亚胺类化合物广泛存在于天然产物（SyringolinA、Himandraviane、LycoperineA、8-Azatertracycline）中。该课题组提供了一种极其优秀的策略，采用Rh配体催化还原环状亚胺类化合物，得到具有极高对映选择性的手性环状亚胺类化合物，其ee值高达99%。该反应具有条件温和、所使用的催化剂廉价易得、极高的转化率等优点。该方法的提出，扩大了不对称氢化还原反应在有机合成中的应用。
Jialin Wen等[19]报道了一种采用金属Rh配体催化不对称氢化还原喹啉和异喹啉类化合物，得到具有手性的四氢喹啉和四氢异喹啉类化合物。研究中发现在该反应中加入强布朗斯泰德酸HCl，使得催化过程中引入阴离子，不仅可以提高金属Rh配体的催化活性，而且可以得到极高的对映选择性和转化率。相比之前合成方法，该法具有广阔的应用前景。
1.4 金属Fe配体
Paraskevi O.Lagaditis[20]报道了当前不对称氢化还原反应趋向于不使用铂族金属，例如Ir、Rh、Ru等。这些铂族金属不仅价格昂贵，而且具有很严重的毒性，对人类身体健康及生活环境造成极大的危害。而Paraskevi O.Lagaditis课题组采用廉价易得的金属Fe和不对称的P-N-P＇制备的螯合物配体作为催化剂，并使用该催化剂成功使酮和亚胺发生的不对称催化反应，所得手性产物具有极高的对映选择性。该课题组在研究该方法时，首先出于对影响人类和环境出发，其次对催化剂的筛选做了大量的实验。该方法的推出，不仅打破了只有贵重金属可以催化不对称氢化还原反应，廉价易得的铁同样可以作为该反应的一种适用的金属。
Yanyun Li等[21]等报道了该课题组发展了一种有效的Fe催化酮的不对称氢化还原反应。所得不对称氢化还原产物的对映选择性超过贵重金属催化下所得的产物，其ee值高达97%，而该催化剂的关键在于其具有二十二圆环的配体。就目前而言，由铁制备大环配体催化剂的研究是一个新的发展方向，不仅适用于不对称氢化还原反应，而且还适用其他类型反应。
1.5 金属Cu配体
Scott W.Krabbe等[22]报道了以金属Cu配体作为催化剂，仅使用低于5bar的H2就可以使芳基酮类化合物发生不对称氢化还原反应。该课题组在研究Cu催化剂的过程中，对配体进行大量筛选，所得手性产物具有极高的对映选择性和产率。因此，探究使用该催化剂适用体系是发展当前不对称氢化还原反应的重要思路之一。
1.6 金属Co配体
Jianhui Chen等[23]报道了碱金属催化不对称氢化反应在生物活性分子中具有重要的研究价值。而该课题组报道了一种金属Co和稳定的噁唑啉配体制备的催化剂，通过不对称氢化还原反应，成功得到具有手性二苯基化合物。该反应具有条件温和、所得氢化产物对映选择性高、仅在室温条件下就可进行克级的反应等优点。
2 总结与展望
本文全面综述了近年来金属不对称催化氢化反应研究取得的最新研究进展。由于金属手性配体的快速发展，杂芳环化合物、非保护烯胺、N-H亚胺等底物的不对称催化氢化反应的实现为手性含氮杂环化合物、手性胺等手性化合物的不对称合成开辟了新的高效、高对映选择性合成方法。而在提高催化剂效率和选择性的不对称催化氢化新方法、新策略的探索中，以及新型超高效手性催化剂的诞生更为不对称催化氢化反应研究增添了新的活力。但仍然有许多不对称催化氢化反应缺少高效的手性催化剂，还有更多潜在的不对称催化氢化反应仍期待发现和建立。因此，今后不对称催化氢化反应研究将会有更多的突破，将会为手性化合物提供更多高效、高选择性、原子经济、环境友好的不对称合成方法。
