黄芩的药理作用及其药对研究进展*

黄玉普，吴大章，王森

（1.遵义医科大学，贵州 遵义 563003；2.四川省第二中医医院，四川 成都 610031；3.太极集团重庆桐君阁药厂有限公司，重庆 401366）

黄芩为临床常见清热燥湿中草药，可用于治疗上呼吸道感染、肺病、痈肿疮疖等。现代药理学研究发现，黄芩的主要活性成分黄芩苷、黄芩素等具有抗菌、抗炎、调节人体免疫等作用［1］。黄芩常与多种药物配伍［2］，形成固定搭配用于治疗疾病。目前，黄芩主要活性成分的生物活性及其药对的物质基础、作用机制、药理作用等为研究热点，新的研究结果陆续被报道。在此，采用计算机检索中国知网、万方、维普数据库中2016 年1 月至2021 年9 月有关黄芩药理作用及其药对研究的文献，并进行归纳与总结，为黄芩及其药对的配伍、临床应用及复方制剂的研发提供参考。

1 药理作用

1.1 保护肾脏作用

慢性肾功能衰竭是多种原因导致的肾实质损害，因炎性因子的异常表达，使患者处于微炎症状态。黄芩可有效降低慢性肾功能衰竭模型大鼠血清C反应蛋白（CRP）和白细胞介素6（IL-6）的水平，延缓肾功能衰竭进展［3］。黄芩苷联合丙泊酚可降低大鼠因肾缺血再灌注导致的尿素氮、血清肌酐水平，减少血清中丙二醛含量，从而降低肾组织坏死率，缓解肾组织损害［4］，起到保护肾脏的作用。

1.2 抗氧化作用

人与外界物质接触后，自由基会在体内形成，使细胞和组织分解，干扰机体代谢功能，从而引发疾病。抗氧化作用是控制自由基的抗氧化反应过程。黄芩可减弱心肌缺血再灌注损伤模型大鼠的氧化应激反应，降低血清中多种酶和丙二醛的水平，升高心肌中多种酶和蛋白的活性和相对表达量［5］。陈景等［6］的研究发现，黄芩苷能上调脑低灌注模型大鼠海马CA1区超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）的表达，降低丙二醛浓度，上调磷酸化核因子E2相关因子2（p-Nrf2）及血红素氧合酶1（HO-1）的蛋白表达，从而显著改善慢性脑低灌注模型大鼠的学习记忆损伤及长时程抑制，减弱氧化应激反应，发挥抗氧化作用。

1.3 抗炎作用

炎性介质是参与并引发炎性反应的生物因子。在黄芩治疗急性牙周炎的网络药理学研究中发现，有6个具有拓扑重要性的治疗靶点及4 条核心作用通路参与了炎性反应的调节作用［7］。而在抗类风湿关节炎模型大鼠炎性反应的研究中发现，黄芩苷可缩短骨小梁间距，升高碱性磷酸酶和骨钙素的含量，改善软骨破坏及滑膜增生［8］。在减少急性肺损伤的研究发现，黄芩苷可抑制高细胞迁移速度族盒蛋白质1（HMGB1）的表达，从而减少U937 巨噬细胞的M1 型极化，进而减轻急性肺损伤［9］。提示黄芩可抑制炎性介质的产生和释放，参与炎性因子的调节，从而发挥抗炎作用。

1.4 抗结肠癌作用

黄芩苷以不同方式作用于结肠部位起到抗结肠癌作用，如直接诱导细胞凋亡、抑制炎性因子表达、阻止细菌生长及迁移等。人结肠癌SW480 细胞凋亡的研究结果显示，细胞凋亡与黄芩苷的浓度有关，浓度越高，凋亡率越高［10］。

1.5 调节免疫

疾病状态下，免疫系统受到威胁，影响机体的动态平衡。黄芩的调节免疫作用显著［11］，能通过升高B淋巴细胞瘤-2 基因和蛋白酶激活受体2 蛋白的表达水平，降低Bax蛋白表达水平，进而提高心肌梗死模型大鼠的心功能和对心脏组织的免疫作用，降低心肌细胞坏死率。

2 药对

2.1 黄芩-柴胡

黄芩-柴胡为经典方剂配伍药对，始见于《伤寒论》，具有解热抗炎、保肝利胆、抗癫痫等作用，被广泛用于治疗呼吸系统、消化系统、神经系统疾病［12］。近年来，黄芩-柴胡配伍研究以防治疾病的作用机制研究为主，对其配伍的物质基础、组方药物等也进行了研究。

1）作用机制：黄芩-柴胡配伍可用于治疗多种疾病，但其作用机制均以作用于相关靶点、参与生物学过程和调节代谢通路来实现。如黄芩-柴胡药对参与脂多糖反应，调节细胞凋亡的信号通路，应答氧化应激反应，抑制炎性因子的产生和释放，进而消除炎症，产生抗病毒作用，减轻肺损伤，故有防治新型冠状病毒肺炎的作用［13］。在防治鼻窦炎的研究中，黄芩-柴胡药对通过调控细胞代谢信号通路、氧化应激反应信号通路和刺激反应循环系统过程信号通路等发挥作用［14］。黄芩-柴胡药对还能作用于基质金属蛋白酶9（MMP9）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、IL -6 等靶点，调控细胞因子-细胞因子受体相互作用及信号转导，从而干预足细胞病变［15］。在抗抑郁作用的研究中，黄芩-柴胡药对的作用机制与RNA 聚合酶Ⅱ启动子转录的正调节、神经营养因子信号通道、甲状腺激素信号传导通路等因素密切相关［16］。此外，黄芩-柴胡药对还可调节蛋白质定位的建立、含氧化合物的反应及酶结合等生物过程，以及通过促性腺激素释放激素（GnRH）信号通路等发挥治疗功能性消化不良的作用［17］。

2）物质基础：药对物质基础（功效物质）研究是药对配伍研究的基础，对揭示药对的配伍效应、作用机制与中药新药创制等具有重要意义。黄芩-柴胡药对功效物质主要为黄芩苷和柴胡皂苷a。研究发现，黄芩-柴胡药对乙醇洗脱部位中的黄芩苷和柴胡皂苷能抑制肝星状细胞增殖，减少细胞中层黏蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原细胞等的释放，起到保护肝脏的作用［18］。黄芩-柴胡药对中的皂苷、黄酮、挥发油、脂肪酸等具有防治糖尿病的作用［19］。黄酮类物质可与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）产生较高亲和力，起到较好的对接效果，进而防治糖尿病。提示黄芩-柴胡药对的功效物质丰富，对于不同疾病的防治及发挥作用的功效物质不同。

3）组方药物：李亚芹［20］对抗抑郁组方的研究发现，黄芩-柴胡药对常以1∶1配比用于临床，其他常用配伍药物有31味，如安神药、化痰药、补气药，包括龙骨、牡蛎、酸枣仁、半夏、人参、党参等。提示黄芩-柴胡作为基础药对，可与多种药物配伍发挥抗抑郁作用。

2.2 黄芩-黄连

黄芩、黄连均属于清热燥湿药，黄芩-黄连药对是临床最常见的相须配伍药对，可用来防治糖尿病、湿疹等。研究表明，黄芩-黄连药对在抗感染、治疗心脑血管疾病等方面作用良好。另外，黄芩-黄连配伍可有效减少黄连的不良反应。防治疾病的作用机制仍是该药对研究的热点。

1）作用机制：2 型糖尿病（T2DM）是一种自然免疫与低度炎性疾病，涉及炎性因子包括与代谢综合征有关的各种细胞、细胞因子和蛋白质成分。黄芩-黄连配伍主要用于T2DM 的治疗，其作用机制主要与调节炎性因子有关。宗阳等［21］研究发现，黄芩-黄连药对通过牛过氧化物酶体增殖因子激活受体γ（PPARGγ）、过氧化物酶增殖激活受体（PPARD）、二肽基肽酶-4（DPP4）等靶点，调节炎性因子，从而发挥治疗T2DM 的作用。刘彤彤等［22］的研究认为，参与炎性反应、胰岛素信号转导的差异表达蛋白质是防治胰岛素抵抗的新靶点。另有研究发现，黄芩-黄连药对通过降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α），IL-6，IL-1β 等炎性因子及Toll样膜受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MYD88）蛋白表达水平而发挥降糖作用［23］。此外，黄芩-黄连药对还能调节胃肠菌群，改善皮肤黏膜屏障，调控肠道脂多糖的渗漏，抑制T2DM 胰腺炎的炎性反应和糖脂代谢失调，控制胃肠组织的炎性反应和氧化应激反应水平，修复T2DM 肠黏膜的损伤［24］。此外，黄芩-黄连药对还能通过多成分、多靶点、多途径治疗幽门螺杆菌相关的消化性溃疡、胃炎、溃疡性结肠炎、流感等［25-28］，通过提高脑海马组织乙酰胆碱浓度和降低氧化应激反应水平防治老年性痴呆［29］。通过调整脑缺血所致的神经递质紊乱、能量代谢不足、氨基酸代谢异常、脂质代谢异常等改善脑缺血［30］。可见，黄芩-黄连药对具有多种作用机制。

2）配伍比例及物质基础：当黄连、黄芩的用量各为三两时，可治疗因湿热引起的呕吐；治疗寒热错杂证时，黄连则只用一两；而治疗糖尿病的最佳配比为1∶1。提示临床症状不同，黄芩-黄连药对的配比不同［31-33］，药效也各不相同。另外，从黄芩-黄连配伍的物质基础研究中发现，共煎时药液中会产生新的物质，理化性质也发生变化，从而引起二者的煎出量增加。而在共煎物的高效液相色谱法含量检测中，两药浓度均未降低，也未产生新的吸收峰［34］。推测主要有效成分小檗碱和黄芩苷并不是以共价键方式结合，而是氢键作用力、分子间作用力等结合。

2.3 黄芩-生姜/干姜

黄芩-生姜/干姜药对是相恶配伍关系的药对，相恶即是两药配伍后药效拮抗。相恶配伍不单是中药药性的中和或拮抗，而与配伍比例、药物剂量、治疗证候、所用剂型等有关。

1）黄芩-生姜：黄芩-生姜药对的1∶1水煎液可促进胃肠激素分泌，上调水通道蛋白表达，从而减少炎性因子，起到清热燥湿功效；按2∶1配伍，则会减弱黄芩的清热燥湿功效［35］。另有研究发现，按1∶1配伍对黄芩溶出率的影响最小［36］。提示黄芩-生姜药对最佳配比为1∶1。

2）黄芩-干姜：黄芩-干姜药对研究较少。现有研究提示，黄芩-干姜水提物和醇提物均能抑制流感病毒，但水提物效果更好［37］。

2.4 黄芩-大黄

大黄-黄芩作为经典药对，具有泻火解毒功效。但最新研究发现，大黄-黄芩配伍具有抗癫痫、保护肝脏、减少内脏损伤等作用。施所琴［38］的研究结果表明，大黄-黄芩配伍可延长癫痫发病潜伏期，控制癫痫样放电波动幅度、降低放电频率，防治早期癫痫发生。在肝脏炎性损伤的保护作用研究中，大黄-黄芩药对能抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）炎症通路中的p38、细胞外信号调节激酶（ERK）、氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，抑制炎性细胞因子IL-1β 和IL-6的释放［39］。研究发现，黄芩-大黄药对还能降低内毒素注射引发的大鼠的发热，下调肝脏组织中炎性因子的表达，缓解内毒素对大鼠造成的脏器损伤［40］。

2.5 黄芩-栀子

黄芩-栀子配伍也常用于防治糖尿病及糖尿病肾病（DN），可有效调节血糖，改变因高血糖所引起的血脂异常，对抗过氧化应激反应，对DN 引起的肾脏损害和肾小球滤过功能下降改善效果较好。研究发现，黄芩中的黄酮类物质可抑制糖原磷酸化酶活性，影响胆汁酸的合成和代谢、色氨酸代谢、苯丙氨酸代谢等，进而对DN起到治疗作用［41］。

2.6 黄芩-槐花

黄芩-槐花配伍主要用于治疗高血压。研究发现，槐花中的异鼠李素能升高血清及内皮中一氧化氮合酶的表达水平，黄芩中的苏荠黄酮能降低血管紧张素转化酶水平［42］。

2.7 其他

目前，其他配伍研究还包括黄芩与黄柏、茵陈、金银花、甘草、桑白皮、紫苏叶、葛根、川银花、吴茱萸等，但均以疾病治疗的药理作用、作用机制研究为主。如黄芩-黄柏药对治疗银屑病的研究中，推测表皮生长因子受体蛋白可能是关键靶点［43］。黄芩-茵陈药对治疗儿童肺炎支原体肺炎作用机制与调控细胞周期和炎性免疫有关［44］。黄芩-金银花药对对新型冠状病毒肺炎有防治作用，通过抗炎、抗病毒及保护肺、肝及心血管等发挥作用［45］。黄芩热水提取物与菊花醇提取物按80∶120（m/V，µg/mL）混合已确定为活性混合物，可显著降低聚丙烯酸甲酯（PMA）和脂多糖诱导的NCI-H292 细胞MUC5AC 的分泌，还减少了PMA 诱导的A549 细胞中前列腺素E2和IL-8的产生［46］。

3 展望

黄芩作为一种具有清热燥湿功效的中药，至少含有126 个小分子和6 个多糖化学成分，如黄酮类、二萜类、多酚类、氨基酸、挥发油、甾醇、苯甲酸等［47］。黄酮类化合物是黄芩的主要成分，其干根中含有110多种黄酮类化合物，其中黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素等均为主要功效物质基础，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、保护肝和神经等作用。

黄芩的药理作用和临床应用非常广泛，现有研究主要集中在黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素等的生物活性，但其他化合物的生物活性尚不清楚。首先，除黄芩苷外，其他许多活性成分尚未开发成药物，必须深入探讨黄芩活性成分的药物特性，以满足临床需要。其次，黄芩的主要活性成分黄芩苷溶解性较差，黄芩素极易在空气中被氧化，应开发新的生物技术，提高生物利用度，降低活性成分的潜在风险。第三，目前黄芩活性成分和提取物的药理作用及作用机制已成为研究热点，新的药理作用不断被发现，但尚缺乏全面和系统的研究，应多进行分子和细胞水平的研究。第四，关于黄芩的药代动力学和毒理学的研究相对较少，应进一步开展体内外毒性实验，为临床合理用药提供参考。第五，对黄芩的茎、叶和果实的研究较少，为加大黄芩地上部分的利用，应加强黄芩其他部分的化学成分和药理作用研究。

另外，从黄芩相关药对研究进展来看，与黄芩配伍的药物品种较多，包括清热燥湿药、发散风寒药、利湿退黄药、凉血止血药、攻下药、补气药、温里药、止咳平喘药等。药物配伍后治疗作用不同，可用于不同疾病的治疗，而药物配伍比例不同也可发挥不同作用。药物配伍不仅增加了其临床应用范围，还可为临床提供新的治疗方案，也为中药制剂的深入研究提供了新思路。但目前的研究主要集中在作用机制等体外研究，对于配伍使用的体内研究及配伍后的物质基础研究仍较少，尚缺乏临床安全性、有效性、经济学评价研究。另外，同一药对在疾病病理组织中具有多种药理活性，或同一药对在相同疾病防治中具有不同的作用方式，潜在的作用机制尚未完全确定，需进一步研究，为临床疾病的治疗提供更多的科学依据。