达雷妥尤单抗联合地塞米松方案治疗复发进展系统性轻链型淀粉样变性1例

丰江舟，葛洪峰，杨辉

系统性轻链(AL)型淀粉样变性是系统性淀粉样变性最常见的类型，其临床表现多样，临床诊断治疗困难。AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍，并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关[1]。AL型淀粉样变性多累及心脏、肾脏，多见于老年人，诊断中位年龄60岁左右，男性患者比例略高于女性，其发病率较低，属于罕见疾病，预后个体差异较大，其中严重心脏受累的患者中位生存期不足1年[2-3]。AL型淀粉样变性临床表现多样，可累及多个组织脏器，早期表现多无特异性，常需要多学科的诊疗[4-5]。

1 病例资料

患者，女性，46岁。2015年9月因“反复乏力、胸闷1个月”就诊我院。阳性体征：重度贫血貌；血常规：血红蛋白62 g/L，平均红细胞体积61fl，血清铁蛋白4.9 ng/mL。既往有月经过多、过频情况，考虑缺铁性贫血，予补铁治疗。2016年2月起出现胸闷，呈现进行性加重，并伴有双下肢水肿。血常规：白细胞3.19×109/L，血红蛋白69 g/L，血小板 49×109/L。肝肾功能：白蛋白32 g/L，余未见明显异常。尿常规：尿蛋白阴性、尿隐血阳性。血氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)602 pg/mL，自身抗体检查等未见异常。心脏彩超：左室收缩功能稍减低，左室射血分数(LVEF)55%。PET-CT：双侧胸腔、腹盆腔积液，脾大，未见异常代谢灶。骨髓细胞学：粒、红二系增生尚活跃，巨核细胞成熟障碍，骨髓流式、活检及染色体均未见异常。胸水检查未见异常，未能明确诊断。治疗上予以胸穿引流及对症治疗。2017年3月患者上述症状加重，行肾穿活检。肾组织病理：肾小叶间动脉、入球小动脉普遍可见嗜伊红、厌银的无定形物质沉积；刚果红染色阳性，高锰酸钾预处理后仍为阳性，在偏振光下见小动脉壁呈现绿色双折光现象，符合肾脏淀粉样变性。并行心内膜下心肌活检术，病理结果示刚果红染色阳性，高锰酸钾预处理后仍为阳性，在偏振光下见苹果绿折光现象，符合心肌淀粉样变性。血清免疫固定电泳阴性。尿免固定电泳：F-λ阳性。血清游离轻链κ25.50 mg/L、λ138.00 mg/L，比值0.184。尿液游离轻链κ3.75 mg/L、λ352.00 mg/L，比值0.011。FISH检测未见异常(包括17p缺失、t(4；14)、t(14；20))。诊断系统性轻链型淀粉样变性(MayoⅢ期，肾脏、心肌受累)。2017年3月—2018年5月共行12个周期CyBorD方案化疗(硼替佐米1.3 mg/m22 mg 第1、4、8、11天；环磷酰胺300 mg/m2500 mg 第1、8、15天；地塞米松20 mg 第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天)。2个疗程后，受累心脏、肾脏疗效评定为缓解。8个疗程后，血液学缓解程度为非常好的部分缓解，多重因素未能行自体干细胞移植。12个疗程后，血液学缓解程度为完全缓解，受累心脏、肾脏疗效评定为缓解。

2021年1月10日患者再次出现心慌、胸闷、腹胀。血常规：白细胞7.67×109/L，血红蛋白86 g/L，血小板103×1012/L。乳酸脱氢酶785 U/L。NT-proBNP 5 652 pg/mL。心脏彩超：双房增大，左室壁肥厚，左心功能减低，LVEF 42%。胸腹部CT：胸腹腔积液。血清免疫固定电泳阴性。尿免固定电泳：F-λ阳性。血清游离轻链κ20.50 mg/L、λ112.00 mg/L，比值0.183。尿液轻链κ8.9 mg/L、λ254.20 mg/L，比值0.035。尿蛋白定量(24 h)：3.85 g；骨髓细胞学提示：骨髓增生活跃，异常浆细胞占比2%。胸水免疫分型：未见异常表型浆细胞。考虑复发进展。2021年1月15日—2021年2月14日(第1～2个疗程)行达雷妥尤单抗联合地塞米松方案治疗(达雷妥尤单抗16 mg/kg 800 mg 静脉滴注，每周1次,地塞米松40 mg 静脉滴注，每周1次)。治疗后患者胸腹腔积液、周身水肿消失，一般情况好转。再次完善检查：尿蛋白定量(24 h)：<200 mg，NT-proBNP 156 pg/mL，乳酸脱氢酶47 U/L，尿免固定电泳阴性，血尿游离轻链数值及比值恢复正常。评估：血液学缓解程度为完全缓解，受累的心脏、肾脏为缓解。2021年2月15日—8月14日(第3～6个疗程)行达雷妥尤单抗联合地塞米松方案治疗(达雷妥尤单抗16 mg/kg 800mg 静脉滴注 每周2次,地塞米松40 mg 静脉滴注 每周2次)。2021年8月15日—10月13日(第7个疗程及以后)行达雷妥尤单抗联合地塞米松方案(达雷妥尤单抗16 mg/kg 800mg 静脉滴注 每周4次,地塞米松40 mg 静脉滴注 每周4次)案维持治疗，随访至2021年11月10日仍处于CR状态。

2 讨论

本例患者以AL型淀粉样变性最常见的心脏和肾脏受累为主，但早期表现无明显特异性，患者从发病至明确诊断长达18月，考虑存在以下诊断难点：(1)患者早期尿常规以尿隐血为主，无蛋白尿；(2)患者早期以贫血为主，后逐渐表现多浆膜腔积液，易侧重考虑自身免疫系统疾病、结核感染及肿瘤等疾病；(3)骨髓相关检查浆细胞水平基本正常；(4)患者早期依从性欠佳，给诊疗带来一定的困难。肾脏受累时会出现外周性水肿、泡沫尿等特异性表现，辅助检查以白蛋白尿、肾病综合征、肾功能不全表现为主。心脏受累时会出现胸闷气促、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、颈静脉怒张、水肿、心悸、心律不齐等表现，辅助检查以NT-BNP升高，心电图示肢导联低电压，胸导联R波递增不良，心脏超声示左右心室壁增厚、室间隔增厚、左右心房扩大、舒张功能降低，心脏磁共振示弥漫性心内膜下延迟强化、细胞外容积增加表现为主。本病例经验启发：应加强对该疾病的认识，当出现两个或以上器官受累的临床表现时应积极进行筛查。

国内外推荐CyBorD方案[1，6]是一线治疗方案。Huang等[7]研究表明在骨髓浆细胞小于10%的AL型淀粉样变性患者中，移植前使用含硼替佐米方案诱导化疗能够提升移植疗效。本患者2个疗程CyBorD方案治疗后评估符合骨髓移植条件，但多种因素下未能完成移植。达雷妥尤单抗(DARA)为靶向浆细胞表面CD38抗原的全人源化IgG1-κ单克隆抗体，可高亲合力地与浆细胞表面上的CD38结合，通过多种机制诱导肿瘤细胞凋亡[8]。在初治AL型淀粉样变性患者中，有前瞻性Ⅲ期临床研究[9]显示，CyBorD基础上联合DARA可使总有效率、器官缓解率以及主要器官无进展生存时间(PFS)改善，且DARA起效迅速，血液学起效中位时间1周[10]。在复发难治性AL型淀粉样变性患者中，有研究[11-12]显示，DARA单药或联合地塞米松的方案也取得了较好的疗效。在多重治疗复发的AL型淀粉样变性患者中，有研究[13]显示，DARA具有起效快、耐受性好的优点，血液学反应率高达76%。Lentzsch等[14]一项II期临床试验研究提示苯达莫司汀在复发难治淀粉样变性治疗中取得较好的疗效和较高的耐受性。DARA治疗复发难治性AL型淀粉样变性的疗程并不统一。临床研究[10]显示DARA治疗6个疗程的2年PFS为51.2%、中位PFS为24.8个月，维持治疗2年的中位PFS为28个月[15]，而在真实世界中维持治疗的2年未切换治疗方案生存率为62%[16]。本例复发AL型淀粉样变性经DARA联合地塞米松治疗病情很快得到改善，进一步验证了DARA在复发难治性AL中的优势，也与郭锦洲等[17]报道的结果相似。本例DARA使用采用静脉注射，16 mg/kg，每周1次，28 d为1个疗程，前2个疗程每周1次治疗，第3～6个疗程改为每2周1次治疗，第7个疗程开始改为每4周1次治疗直至疾病进展，与系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南(2021年修订)一致。

AL型淀粉样变性具有起病隐匿、进展迅速、早期病死率高等特点，是一种典型的需要多学科诊疗的病种。因发病率低，临床表现往往无特异，极易被忽视，应重视早期症状的甄别和M蛋白的筛查，及早发现疑似病例，并通过病理活检明确诊断。AL型淀粉样变性目前缺乏高质量的临床随机对照研究，需要开展多学科、多中心的合作研究。在复发难治性AL型淀粉样变性临床及基础研究更少，期望更多的研究得以开展。