知信行理论模式对肿瘤药物III期临床试验受试者随访依从性的影响

李祎萍，钱玉霞，陈 娟，韩高华

（南京医科大学附属泰州人民医院，江苏 泰州 225300）

规范的药物临床试验可获得某种药物疗效和安全性的客观证据，是新药获得适应症及上市许可的前提，受试者严格遵守方案接受治疗和随访是临床试验成功的关键。受试者依从性是指在临床试验的过程中受试者严格按照试验方案的规定使用试验药物以及随访阶段按时复查、复诊的意愿和执行情况[1]，参加抗肿瘤药物临床试验的受试者通常是晚期肿瘤患者，容易出现倦怠、消极的情绪，导致依从性不佳，特别是随访阶段的依从性更差[2]，导致临床试验的随访不及时甚至数据缺失，严重影响临床研究的质量和对药物疗效的判断，需要临床试验研究者想办法加以解决。

要改变受试者随访期间的随意行为，需要改变他们的认知，使他们充分认识到临床试验随访的重要性和作为受试者准时访视的必要性。在行为干预理论领域中，知信行（knowledge, belief and attitude , practice, KAP/KABP）理论解释了如何改变个体的态度和行为[3]，该理论认为获取知识会产生正确信念和积极态度，而信念和态度可促进个体利用知识展开行动[4,5]。在临床试验进行中，研究护师与受试者有较多的接触时间和沟通机会，也容易得到受试者的信任。为此在几项面对肿瘤患者的III期临床试验中组织研究护师对受试者进行KAP 模式教育，宣讲随访重要性、改变受试者的观念，观察接受KAP 模式教育的受试者与普通受试者随访依从性的差异，评估KAP 模式提高临床试验受试者随访依从性的应用价值，为更好地开展III 期临床试验、获得更高质量数据提供基础。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料从2019年到2021年我院肿瘤科及血液科完成4 项抗肿瘤药物的III 期临床试验，共78名受试者。采用数字随机表法将这些受试者随机分为普通受试者组和KAP 模式组，各39 名。其中对照组男性24人，女性15人；KAP组男性27人，女性12人。

1.2 研究方法对照组在签署临床试验知情同意书时由主要研究者（principal investigator, PI）与其沟通，交代临床试验方案、受试者权益和义务，强调随访期间的访视时间节点和注意事项；进入临床试验实施阶段主要由研究医师、临床研究协调员（clinical research coordinator,CRC）与受试者沟通；进入随访阶段，则主要是CRC 与受试者保持联系，提醒或督促受试者按时返院做相关检查和随访。研究护师严格按照试验方案给予受试者相关体检、给药及日常护理。KAP 组受试者接受与对照组受试者完全一致的PI、研究医师及CRC沟通，研究护师对KAP 组受试者的给药及日常护理也与普通受试者保持一致，在此基础之上增加了研究护师有关随访重要性的KAP模式宣教。

1.3 KAP 组的随访宣教内容根据KAP 理论，按照信息、知识、信念和行为4 个步骤制定关于随访的护理宣教方案，具体如下: （1）信息收集：在受试者首次进入病房时，研究护师认真、耐心地与受试者谈话，收集其家庭及教育背景、心理状态、经济情况及对疾病的认知程度。建立良好的护患关系，并对受试者关于所患疾病和参加临床试验的认知、负性心理等情况进行评估。（2）传授知识：研究护师首先通过前期的分析评估找出受试者的关注点，以此作为切入点与受试者进行沟通。告知受试者所患疾病及常用治疗方法，以提高患者对疾病的认知；之后结合研究方案、招募广告等材料向受试者说明参加药物临床试验的可能获益，按时随访确保研究者获得随访数据的重要意义，并告知受试者在随访阶段可获得的帮助。（3）增强信心、转变观念：研究护师在受试者每次进行治疗时关心其一般状况和无不良反应，提醒其一旦出现不适及时联系研究医师寻求帮助，潜移默化地培养受试者及时随访的意识。对随访依从性很好的受试者，比如按时带粪便样本返院随访的受试者予以口头表扬及额外交通补贴等奖励，以此来转变受试者随访不积极甚至无故拖延的不良习惯，增强受试者及时随访的主观自觉性。（4）促使患者行动：在受试者确立了愿意及时随访的观念后，研究护师可在每次治疗结束出院时通过发放温馨小贴士或用微信提醒受试者随访时间节点，促使其及时随访。

1.4 观察指标(1)平均通知次数：临床试验中研究医师或CRC会在规定时间节点之前1～2天电话通知受试者随访，但经常会出现受试者不接电话或者答应后爽约的情况，需要多次通知，耗费了大量的时间和精力。通过比较KAP 组受试者与对照组受试者的平均通知次数可以评估KAP 模式提升患者随访依从性的效能；（2）平均延误天数：受各种主观或客观因素的影响，临床试验受试者经常出现不按随访时间节点来院复查的情况，因此临床试验方案通常允许有一定的延误，如每6周复查一次的CT检查，会允许±7天的误差。通过比较KAP 组受试者与对照组受试者的平均延误天数可评估KAP 模式对受试者随访依从性的影响。（3）随访数据缺失率：许多抗肿瘤药物III期临床试验的观察终点是无进展生存期（progressionfree survival, PFS） 或总生存期（overall survival,OS），次要终点包括毒副反应和患者生活质量等；进入免疫治疗时代，免疫治疗药物的III期临床试验还要观察基因组学或代谢组学的变化，随访阶段需要收集受试者的血液或粪便样本，这些都需要受试者按时随访以获得所需生存数据或生物样本。真实世界中常有受试者不能按时返院检查或不能提供符合标准的样本，导致方案规定时间节点的随访数据缺失。通过比较KAP 组受试者与对照组受试者的随访数据缺失率可评估KAP 模式对受试者随访依从性的影响。

1.5 统计学处理采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据处理，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，组间比较行t 检验。计数资料采用：n(%)表示，组间比较行卡方检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四项III 期临床试验共78 名受试者，最终完成全部试验且有完整随访资料的71名。对照组受试者34 名，其中男性22 名、女性12 名，中位年龄65.4±7.8 岁，受试者初中以上学历者17 人，占比50%；KAP 组受试者37 名，其中男性24 名、女性13 名，中位年龄66.5±8.1 岁，初中以上学历者19人，占比51.35%。性别、年龄及受教育背景在两组之间无差异。

2.2 两组平均通知次数的比较对照组受试者每次随访平均需要电话通知3.25次（3.25±1.86），而KAP 组受试者每次随访所需通知次数为2.15 次（2.15±1.04），结果显示KAP 组所需电话通知次数显著少于对照组受试者，差异具有统计学意义（P=0.043）（见表1）。

表1 对照组和KAP组受试者每次随访所需通知次数

2.3 两组平均延误天数的比较对照组受试者随访时间距离规定时间节点的平均延误天数为4.72天（4.72±2.35），而KAP 组的延误天数为2.85 天（2.85±1.28），结果显示KAP 组受试者的随访延误天数显著小于普通受试者，差异具有统计学意义（P=0.027）（见表2）。

表2 对照组和KAP组受试者随访延误天数

2.4 两组随访数据缺失率的比较对照组受试者在随访阶段共需408 次随访事件，包括生物标本采集和影像学检查，出现了44次未按时随访，随访数据缺失率为10.78%；KAP 组受试者在随访阶段共需481次随访事件，出现了23次未按时随访，随访数据缺失率为4.78%，结果显示KAP 组受试者的随访数据缺失率显著低于对照组，差异具有统计学意义（P=0.001）（见表3）。

表3 对照组和KAP组受试者随访数据缺失

2.5 KAP模式在不同文化程度受试者之间提升随访依从性的差异以初中学历为界，将临床试验受试者的文化程度进行分组，比较KAP 模式提升受试者随访依从性在不同文化程度之间的差异。结果发现初中学历以上受试者的平均通知次数和平均延误天数在对照组和KAP 组之间均无差异（P值均>0.05），仅数据缺失率KAP 组略好于普通受试者（见表4）；而初中以下学历的KAP受试者的上述三个指标均明显好于对照组受试者（见表5），这一结果说明初中学历以下受试者不能很好的理解药物临床试验随访的重要性，通常依从性较差，而KAP 模式可以增强这部分受试者的随访依从性。

表4 初中以上学历受试者在不同组别之间各个指标的差异

表5 初中以下学历受试者在不同组别之间各个指标的差异

3 讨论

患者的生存获益，包括PFS、OS，是抗肿瘤药物临床试验的主要观察终点，药物不良反应通常是次要终点。评估这些终点事件需要较长时间的随访，在临床试验进行过程中，一般会给受试者提供交通补贴和免费检查的措施来鼓励患者配合随访。但即使如此，仍有一些受试者不能按时随访，导致随访不规范、数据不完整，严重影响临床试验的进度甚至影响试验结果。因此，探讨受试者随访依从性差的原因、寻找提升随访依从性的方法对于临床试验具有重要意义[6]。

分析受试者随访依从性差的原因，主要是这些患者不了解临床试验的目的、性质以及通过药物临床试验促进抗肿瘤药物发展的意义，更不清楚随访的重要价值。在抗肿瘤药物临床试验过程中发现，老年患者、文化程度较低的受试者有怀疑临床试验作用、容易违背方案以及更多不配合随访的现象。提高受试者随访依从性的关键在于改变其对随访的认知。知信行（KAP）模式是最重要的行为干预理论之一，该理论将人类行为的改变解释为获得知识、产生信念或态度以及形成行为，已经广泛应用于行为科学、慢性病管理[7,8]和流行病学领域，如近两年很多研究者报道利用KAP 模式进行新冠病毒疫情的防控[9,10]，本研究就尝试利用KAP模式来提升受试者的随访依从性。

研究结果显示，利用KAP 模式对参加临床试验的肿瘤患者进行宣讲教育，可以增加受试者对随访的了解（知）、提高他们积极随访的意识（信），最终提升了随访的依从性（行），表现为每次随访的平均通知次数、随访误差天数、数据缺失率均有显著性下降。按照受试者的受教育程度进行亚组分析，结果显示KAP 模式对初中以下学历的肿瘤患者随访依从性提升效果更为明显。

本研究结果证实利用知信行理论对参与抗肿瘤药物临床试验的受试者进行管理，可明显提高受试者随访的依从性，值得在今后的药物临床试验中借鉴并进一步完善。