基于 CiteSpace 多重耐药菌研究热点的可视化分析

胡传军，周晓琳，刘 强，贺中云，雷云宏，李明武，李子锋，黄瑜琴，王 静

三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院，湖北443003

多重耐药菌(multi-drug resistance bacteria，MDRO)是指对临床常敏感的常用3类或3类以上抗菌药物同时耐药的细菌，多重耐药菌也包括泛耐药(extremely-drug resistance，XDR)和全耐药(pan-drug resistance，PDR)[1-2]。近年来，由于抗菌药物在临床中的不合理使用以及侵入性操作的增加，导致多重耐药菌医院感染率呈上升趋势。多重耐药菌感染不仅延长了病人住院时间，增加了住院费用，同时也增加了病人的痛苦和增高病死率，给家庭、社会带来沉重的负担，当前已成为全球重大公共卫生威胁[3]。2016年国家颁布《“健康中国 2030”规划纲要》，进一步促进细菌耐药监测与评价体系建设，加强临床抗菌药物合理应用，预防和控制细菌耐药性增长趋势[4]。为了解当前国内外研究热点与研究前沿，本研究应用CiteSpace软件对国内外涉及多重耐药菌的文献进行可视化分析，为今后相关研究提供借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

中文数据来源于中国知网(CNKI)，以“多重耐药菌”为主题词进行检索，共获得4 202篇文献，阅读标题和摘要，去除会议类(220篇)、资讯类(10篇)文献，得到有效文献3 972篇，以“Refworks”导出保存。外文数据来源于Web of Science核心合集数据库，以“multi-drug resistance bacteria”为主题检索文献，得到2 145条记录，以Web of Science文献类型(article OR review)AND语种(English)精炼文献记录，得到2 093条文献记录，用全记录与引用的参考文献形式以纯文本格式导出。文献检索时间为2011年1月1日—2021年11月30日。

1.2 研究方法

应用CiteSpace 5.8.R3软件对CNKI文献记录进行数据格式转换，Web of Science数据分析前进行去重。依次以机构、作者、国家/地区、关键词、文献共被引作为分析节点进行可视化分析。时区跨度均设为2011年—2021年，时间切片设置为1年，阈值设置为Top 50，视图裁剪选择寻径法。

2 结果

2.1 发文量

分析结果显示，近10年国内外关于多重耐药菌研究文献总体呈上升趋势，CNKI发文量整体高于Web of Science数据库。2011年—2016年国内多重耐药菌发文量持续上升，年均发文量325篇，2016年—2018年发文量保持相对稳定，年均发文量为404篇，在2020年达到峰值为485篇，2020年—2021年发文量略有下降。详见图1。

图1 CNKI与Web of Science数据库多重耐药菌研究文献发文量趋势图

2.2 国家/地区与科研机构

分别以“country”与“institution”为节点分析，显示共计123个国家/地区与487个研究机构参与多重耐药菌研究。其中美国发文量最多，其次为印度、中国，见图2。对研究机构进行共现分析，共获得382个节点、306条连线，发文量排名居前3位的研究机构是Univ Dschang 24篇、King Saud Univ 21篇、Islamic Azad Univ 19篇。中国科学院、浙江大学在国际期刊发文量分别位居第7位与第9位。国内发文量排名前3位的机构依次为：四川大学华西医院、华中科技大学同济医学院、贵州医科大学第三附属医院，见表1。

图2 Web of Science多重耐药菌研究文献主要国家/地区分布

表1 国内外发文量排名居前10位的主要研究机构分布

2.3 研究作者

以“author”为节点分析，得到多重耐药菌研究作者共现网络图谱。每个节点代表1位研究作者，节点越大表明作者发文量越多，作者间的连线表示之间的合作程度，连线的数量、颜色深浅及粗细分别表示合作紧密程度、合作时间与合作发文量[5]。详见图3、图4。图谱显示，Web of Science数据库中Victor K发文量最多(19篇)，Victor K、Cooper M A、Butler M S研究团队联系较紧密，CNKI数据库中张敏发文量最多(22篇)，其中张敏、谢朝云、李淑英等研究团队作者间联系较为紧密。

图3 CNKI数据库多重耐药菌研究作者图谱

图4 Web of Science数据库多重耐药菌研究作者图谱

2.4 文献共被引

文献共被引分析以揭示2篇被引文献间的关系，当2篇文献同时出现在第3篇文献的参考文献中，即2篇文献存在共被引关系[5]。高被引文献代表该文献的学术影响力，能够揭示该研究领域本质，有利于了解研究领域的动态变化[6]。故分别整理出国内外排名居前5位的高被引文献，见表2。本研究中，胡付品等报道的“2015年CHINET细菌耐药性监测”被引496次，CNKI数据库中排名居第1位；Web of Science数据库的“Functional gold nanoparticles as potent antimicrobial agents against multi-drug-resistant bacteria”一文被引频次403次，排名居第1位。

表2 国内外排名居前5位的高被引文献分布

2.5 关键词

高频关键词能高度概括研究文献的研究主题，通过分析可揭示该领域的研究热点内容与研究前沿，软中心性是基于图形属性理论对网络中节点的重要性进行量化的一种计算方法，中心性越高代表关键词的重要性越高[7]。本研究对CNKI与Web of Science数据库排名居前10位的关键词进行整理分析，去除与检索主题相近的关键词，中英文期刊排名居前3位的高频关键词分别为多重耐药、医院感染、危险因素，英文数据库为antibiotic resistance(抗生素耐药性)、bacteria(细菌)、infection(感染)。详见表3。

表3 多重耐药菌研究高频关键词分布

2.6 关键词聚类

采用LSI分析方法分别对CNKI与Web of Science数据库关键词进行聚类分析。CNKI数据库分析共得到227个节点、390条连线，密度为0.015 2，模块值(modularity，Q)为0.657 1，位于0～1，且>0.3，说明划分出来的社团结构是显著的，平均轮廓值(mean silhouette，S)为0.873 6，>0.5，且接近1，表明聚类同质性高，共得到8个聚类[7]，见图5。Web of Science数据库分析得到7个聚类，包括452个节点，1 842条连线，其密度为0.018 1，模块值Q为0.438 1，平均轮廓值S为0.719 8，且>0.3，见图6。通过合并同义词将各个聚类中的关键词分别进行整理汇总，见表4。

图5 CNKI多重耐药菌研究关键词聚类

图6 Web of Science多重耐药菌研究关键词聚类

表4 各聚类关键词分布

2.6 关键词突现

关键词突现分析是通过分析某一个关键词的兴衰变化，揭示某一时间段关键词引用量的变化情况[8]。对CNKI 、Web of Science数据库进行分析，按照突现词的关联强度进行排名，红线代表关键词兴起与衰落时间。见图7、图8。

图7 Web of Science多重耐药菌突现关键词可视化分析

图8 CNKI多重耐药菌突现关键词可视化分析

3 讨论

3.1 发文量与机构

多重耐药菌领域研究国内外发文量整体呈持续增长趋势，国内发文量相对高于国外。Web of Science 分析发现美国发文量最多为351篇，其次为印度308篇及中国247篇；发文量排名居前3位的研究机构是Univ Dschang 24篇、King Saud Univ 21篇、Islamic Azad Univ 19篇；国内发文量排名居前3位的机构依次为四川大学华西医院、华中科技大学同济医学院、贵州医科大学第三附属医院，美国作者Victor K发文量最多为19篇。国内研究作者大多来自临床教学医院，国外研究作者以高校为主，可见，高校和教学医院在该领域研究发挥着引领作用。

3.2 研究热点

国内外多重耐药菌研究热点存在一定差异。英文高频关键词为抗生素耐药性、细菌、感染，中文高频关键词为多重耐药、医院感染、危险因素、耐药性、抗菌药物等。国内研究热点主要是多重耐药菌、医院感染、危险因素探索、多重耐药菌感染预防与管理的相关研究；国外主要研究热点内容以抗生素耐药机制、抗生素抗性基因、治疗策略等方面为主。

3.2.1 医院感染

近年来，部分多重耐药菌增长趋势得到有效遏制[9]。数据显示2020年碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CR-ABA)检出率由2014年的57.0%下降至53.7%，三代头孢菌素耐药大肠埃希菌(CTX/CRO-R-ECO)检出率从2014年的59.7%逐步下降至2020年的51.6%，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率从2014年的36.0%逐步下降至2020年至29.4%，碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CR-PAE)的检出率从2014年的25.6%逐步下降至2020年的18.3%。但仍有部分耐药菌检出率呈增长趋势或保持较高水平[10-11]。例如碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CR-KPN)检出率从2014年的4.9%逐年上升至2020年的10.9%，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2014年的4.8%上升至2019年的10.9%与2020年检出率持平，流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药率从48.1%升至69.0%，肺炎克雷伯菌对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率也在不断升高，分别为17.3%～22.4%和13.6%～19.0%；2020年甲氧西林耐药凝固阴性葡萄球菌(MRCNS)检出率为74.7%，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CR-ABA)检出率为53.7%、三代头孢菌素耐药大肠埃希菌(CTX/CRO-R-ECO)检出率为51.6%、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌检出率53.7%，持续保持着较高水平的检出率[10-11]。

3.2.2 危险因素

研究中聚类关键词显示，重症肺炎、肺部感染、糖尿病足、老年人及危重症病人是我国多重耐药菌感染危险因素探索的热点对象，亦是感染的高危人群，重症监护室住院病人往往病情危重、自身免疫力低下及接受侵入性操作较多等特点，是院内多重耐药菌感染的重点科室。多项研究表明多重耐药菌院内感染与病人年龄、重症监护室住院时间、低蛋白血症、基础疾病、肾功能异常、有创机械通气时间、动静脉置管时间、留置导尿管时间、留置胃管时间、应用抗菌药物种类、应用抗菌药物时间、抗菌药物联合应用、应用第三代头孢菌素、入院时急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ)评分等因素有关[12-16]。有研究发现病人年龄在45～65岁、总住院天数30～59 d、重症监护室住院天数15～29 d、人工气道时间8～14 d、留置尿管时间8～14 d、中心静脉置管时间15～30 d、机械通气时间8～14 d、抗生素种类(三联)、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、住院次数、中心静脉置管术是重症监护室多重耐药菌感染最终保留的独立危险因素[15-16]。多重耐药菌感染危险因素的探索有助于临床医务人员早期识别防控风险点并采取针对性的防控措施，以减少多重耐药菌医院感染风险。

3.2.3 多重耐药菌感染预防与管理

我国抗菌药物的研究热点为多学科协作(multi-disciplinary team,MDT)模式、监测等方面。多学科协作是近年来国际上兴起的一种管理模式，以推动全方位专业化、规范化管理策略与优化医疗资源配置，最终以质量控制系统来不断提高专业水平[17]。多学科协作小组主要由医务科、感染性疾病科、药学部、信息中心、临床微生物、护理部等多学科专家组成管理体系，体系中包含有管理团队、技术团队与信息监测团队[18]。管理团队依据现有法律法规提供相关政策支持、制定管理制度与措施并监督实施；技术团队，为临床多重耐药菌防控措施、标本采集及抗菌药物的使用等提供技术指导；信息监测团队充分利用现代化信息手段对临床防控风险点及抗菌药物应用等实施监测，实现防控措施与抗菌药物的精准管理与动态目标监测。提高感染控制措施执行力是预防多重耐药菌感染的最有效手段[19]。随着我国多学科协作管理体系的成熟，医院消毒隔离、手卫生等防控措施依从性更高，抗生素应用的针对性更强，合理用药率明显提升，从而有效遏制多重耐药菌院内感染趋势[20-21]。

3.2.4 国外抗生素抗性基因研究

国外抗生素抗性基因研究热点主要有废水、环境、耐药性等方面。现有证据表明抗生素抗性基因存在时间跨度大，且分布范围广。Van Goethem等[22]在冰川区域内17个原始和偏远的南极地表土壤中发现并确定了177个天然存在的抗生素抗性基因(ARG)[22]。污水处理厂的废水中同样发现含有大量的ARG，是水生环境中抗生素耐药性的相关来源。研究人员在废水中分离出的大肠杆菌具有惊人的大泛基因组，其中包含毒力基因、已知的抗性基因和与抗性相关的基因[23-24]。Schages研究团队对污水处理厂研究发现，废水处理降低了最终出水中的抗生素抗性基因水平，但消毒后的废水仍可携带结合抗生素抗性质粒，并在淡水中持续存在[25]。因此，经过消毒的废水仍可能对人类健康构成威胁。Adelowo等[26]在尼日利亚西南部的4个城市湿地中发现超广谱β-内酰胺酶基因，表明这些城市水生态系统受到相关抗生素抗性细菌的严重污染。

3.2.5 耐药机制

为了应对多重耐药菌带来的挑战，研究者对病原体耐药机制展开了相应研究。本研究显示耐药机制的研究热点为机制、肺炎克雷伯菌、碳青霉烯酶、生物膜形成等方面。肺炎克雷伯菌由于极难治疗被世界卫生组织列为优先耐药菌，研究者使用基因组分析比较耐药性肺炎克雷伯菌和毒性肺炎克雷伯菌的差异，结果发现前者高度多样化，经常通过染色体重组、质粒和噬菌体获取过程获取新基因。相比之下，后者显示出相当低的基因含量，这表明它们可能受到基因获取的某种限制。因此，耐药性肺炎克雷伯菌比毒性肺炎克雷伯菌获得耐药基因的可能性更大[27]。Torres等[28]团队对粘菌素耐药性机制研究中发现不同物种的粘菌素耐药性主要是通过自发的染色体突变而不是质粒介导的耐药性发生的。

3.2.6 治疗策略

当前，耐药微生物的进化对病人健康带来巨大的挑战，迫切需要新的药物来治疗。银纳米颗粒、噬菌体疗法、疗法等方面为当前研究热点。纳米医学的创新进步，使得开发新药针对多重耐药菌的治疗已不再是单一选择。纳米粒子(NPs)/纳米复合材料合成技术和工艺的发展彻底改变了生物医学领域。Rudramurthy等[29]团队应用纳米粒子技术为基于纳米的生物成像和早期检测系统以及由耐药微生物引起的疾病的诊断和治疗提供了可能性。然而，纳米粒子对空气的污染对环境中的其他生物物种有害，人类持续接触纳米粒子会导致全身健康问题[30]。Li等[31]提出使用功能化金纳米粒子(AuNPs)来对抗多重耐药病原菌。纳米颗粒表面官能团的调整提供了对革兰氏阴性和革兰氏阳性尿路病原体(包括多重耐药病原体)均有效的金纳米颗粒。这些AuNPs 对哺乳动物细胞表现出低毒性，20代后未观察到细菌耐药性。Nederberg等[32]研究团队证明纳米颗粒选择性和有效地破坏微生物壁/膜，从而抑制革兰氏阳性菌、MRSA和真菌的生长，而不会在很宽的浓度范围内引起显著的溶血。这些可生物降解的纳米粒子可以大量合成，成本低，作为抗菌药物很有前景，可用于治疗各种传染病，例如MRSA相关感染，这些疾病通常与高死亡率有关。

3.3 研究前沿

由突现词分析可知，国外研究前沿由2011年的重症监护室多重耐药相关研究逐步演变为耐药基因与机制研究，到2019年至今演变为毒力因子相关研究。毒力因子属于病原菌的固有成分，不仅能够破坏宿主的细胞与组织，也可以是使得病原菌进行破坏的分子或结构[33]。毒力因子全程参与细菌黏附、侵袭及逃避免疫防御的全过程，使得病原菌在细胞内进行复制、生存及形成与维持生物被膜[34-35]。部分具有高毒力因子的耐药菌，具有更强的生存能力且预后差、病死率高，通过对毒力因子的种类、功能及毒力因子表达等方面研究，有利于为创新抗菌疗法提供参考依据[36-37]。突现词结果显示，我国近10年多重耐药菌相关研究蓬勃发展，2011年—2018年研究前沿内容广泛且持续时间较长就是最好的证明。主要研究内容包含耐药率、信息技术、风险模型、大肠杆菌与噬菌体。2019年护理开始成为新的研究热点，到2020年演变为护理管理并延续至今。随着国内多重耐药菌的多学科管理发展，护士在其中发挥着不可替代的价值。当前抗菌药物的管理与感染预防控制是预防和控制多重耐药菌院内感染的关键措施[1，38]。护理人员作为临床一线人员，参与多个防控环节，已是多重耐药菌感染防控的重要组成部分。抗菌药物管理方面：护理人员在工作中可以及时发现病人的感染症状与体征，便于医生早期干预；正确采集标本，以协助医生诊断；了解病人抗菌素使用情况与用药过程中的不良反应，以帮助医生选择合理的抗菌素治疗。感染预防控制方面护理人员即是防控措施的执行者，也是质量控制的监测者与防控效果的评价者。当前，国内基于循证实践已形成包括呼吸机相关肺炎、留置尿管、中心静脉导管等多种集束化护理措施，从传染源、传播途径和易感人群3个环节进行管理，以降低感染率与检出率[39]。然而，在管理过程中护理人员缺乏抗菌药物相关知识、与其他部门缺乏有效沟通、在多学科管理中护理人员的定位模糊、工作职责与流程不明确是护理人员当前的主要阻碍因素，有待临床进一步研究[40]。

4 小结

可视化分析有助于研究者及时了解本学科研究热点变化，发现最新研究进展[5]。本研究通过对近10年国内外多重耐药菌研究文献可视化分析，了解到医院感染、危险因素、大肠杆菌、抗生素耐药性为国内外研究热点，护理管理、毒力因子为国内外当前研究前沿内容。由于本研究仅分析了CNKI与Web of Science数据库，部分文献未纳入分析，结果准确性存在一定不足。