针灸对糖尿病周围神经病变病人SOD、TNF-α、hs-CRP和疗效影响的Meta分析
2022-12-12王寒，王芳，王瑶，林洋，武蓉
王 寒，王 芳，王 瑶，林 洋，武 蓉
1.成都中医药大学，四川 610075；2.成都中医药大学附属医院
糖尿病周围神经病变(diabetics peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常见的并发症之一，糖尿病病人约有50%以上的发病率[1-2],其发病隐匿，可导致溃疡、坏疽、截肢[3]，其中致残率约46.6%[4]，给病人身心健康和经济状况带来巨大负担。DPN的发病可能与炎症反应、氧化应激等多种因素有关，DPN病人血清中的炎性因子及氧化应激指标明显升高[5-6]。针灸能有效调节血清超氧化物歧化酶(SOD)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，改善血液流变学，减轻病人疼痛、麻木症状及颈、肢体功能障碍[7-8]。本研究旨在利用循证的方法探讨针灸对DPN病人SOD、TNF-α和hs-CRP水平及疗效的影响，为临床针灸治疗DPN有效机制提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
通过计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、the Cochrane Library、PubMed、EMbase数据库中有关针灸治疗DPN的随机对照试验(RCT)，中文检索词为：针灸/电针/针刺/艾灸/温针/温针灸/灸，糖尿病周围神经病变/DPN，超氧化物歧化酶(SOD)/氧化应激/炎性因子/TNF-α /hs-CRP。英文检索词为：SOD/TNF-α/hs-CRP/inflammatory factors/oxidative stress，diabetic peripheral neuropathy/DPN,acupuncture/needling/moxibustion/needle/ acupoint，检索时限为建库至2022年2月1日。
1.2 纳入标准
①研究类型：关于针灸应用于DPN病人的临床随机对照试验。②研究对象：确诊为DPN的病人。③干预方法：试验组在对照组治疗及护理的基础上加用针灸疗法。④结局指标：SOD、TNF-α、hs-CRP、疗效及腓总神经运动传导速度、腓总神经感觉传导速度、正中神经运动传导速度、正中神经感觉传导速度，其中SOD、TNF-α、hs-CRP指标至少有1项。
1.3 排除标准
①重复发表文献；②无法获取原文文献；③数据不完整或无法进行合并者。
1.4 文献筛选与数据提取
由2 名研究人员独立检索文献，并利用NoteExpress文献管理软件删除重复数据，按照纳入和排除标准筛选文献，当意见不统一时由第 3 名研究人员参与并判断。资料提取内容包括文献的第一作者、文献发表时间、样本量、干预方法、针灸选穴、干预时长、结局相关指标。
1.5 质量评价
由2名研究人员使用 Cochrane 质量评价手册 5.1.0对所有纳入的文献进行独立的质量评价，当2人意见不统一时，则由第 3 名研究人员决断。评价内容包括：随机序列的产生；分配隐藏；盲法；结局数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚。
1.6 统计学方法
采用RevMan 5.4 软件进行 Meta 分析。连续性变量选择均方差(MD)为合并统计量，二分类变量选择优势比(OR)为合并统计量，并给出 95% 置信区间(CI)。若P>0.1 且I2<50% ，认为各同类研究具有同质性，选用固定效应模型；若P<0.1且I2≥50%，说明多个研究结果有异质性，选用随机效应模型计算合并统计量。
2 结果
2.1 文献检索流程与结果
根据检索词初步在数据库检索出187篇文献，先后通过阅读题目、摘要、关键词及全文，排除175篇，最终纳入12篇[9-20]，见图1。
图1 文献筛选流程图
2.2 纳入文献的基本信息
共纳入12篇文献，涉及1 104例病人，其中试验组553例，对照组551例，基本信息见表1。
表1 纳入文献的基本信息
2.3 纳入文献的方法学质量评价
所纳入的文献中，12篇[9-20]文献均提到了分组方式，有6篇[11,15-18,20]文献明确提出了科学随机方式。所有文献均未提及盲法。见表2、图2。
表2 纳入文献的质量评价
图2 偏倚风险比例图
2.4 Meta分析结果
2.4.1 SOD
有5项[9,13,15,19-20]研究报道了针灸对DPN病人SOD的影响，涉及420例病人。异质性检验结果：P<0.000 01，I2=95%，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析结果为：MD=9.63，95%CI(5.70，13.56)，P<0.000 01。见表3。
2.4.2 TNF-α
有5项[10,14,16-18]研究报道了针灸对DPN病人TNF-α的影响，涉及572例病人。异质性检验：P<0.000 01，I2=95%，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析结果为：MD=-6.55，95%CI(-9.94，-3.16)，P=0.000 2。见表3。
2.4.3 hs-CRP
有2项[11-12]研究报道了针灸对DPN病人血清hs-CRP的影响，涉及112例病人。异质性检验：P=0.32，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，Meta分析结果为：MD=-0.52，95%CI(-0.87，-0.17)，P=0.003。见表3。
2.4.4 疗效
有11项[9,11-20]研究报道了针灸对DPN病人疗效的影响，涉及990例病人。异质性检验：P=0.91，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，Meta分析结果为：OR=4.22，95%CI(2.95，6.02)，P<0.000 01。见表3。
2.4.5 腓总神经运动传导速度
有6项[12,14-15,17-19]研究报道了针灸对DPN病人腓总神经运动传导速度的影响，涉及689例病人。异质性检验：P<0.000 01，I2=88%，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析结果为：MD=4.83，95%CI(2.98，6.68)，P<0.000 01。见表3。
2.4.6 腓总神经感觉传导速度
有6项[12,14-15,17-19]研究报道了针灸对DPN病人腓总神经感觉传导速度的影响，涉及689例病人。异质性检验：P<0.000 01，I2=86%，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析结果为：MD=3.80，95%CI(2.15，5.46)，P<0.000 01。见表3。
2.4.7 正中神经运动传导速度
有5项[14-15,17-19]研究报道了针灸对DPN病人正中神经运动传导速度的影响，涉及637例病人。异质性检验：P=0.28，I2=21%，采用固定效应模型进行Meta分析，Meta分析结果为：MD=4.25，95%CI(3.56，4.94)，P<0.000 01。见表3。
2.4.8 正中神经感觉传导速度
有5项[14-15,17-19]研究报道了针灸对DPN病人正中神经感觉传导速度的影响，涉及637例病人。异质性检验：P=0.000 3，I2=81%，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析结果为：MD=6.05，95%CI(4.28，7.81)，P<0.000 01。见表3。
表3 各观察指标Meta分析结果汇总
(续表)
2.5 发表偏倚
绘制疗效漏斗图可见，纳入的文献对称性尚可，存在发表偏倚的可能性较小，见图3。
图3 疗效漏斗图
3 讨论
3.1 DPN的病因病机与氧化应激、炎症反应有关
DPN 的病因和发病机制尚不明确，可能与氧化应激、炎症反应、代谢紊乱、微循环障碍等有关[21-22]。人体在高血糖状态下产生的糖基化终产物激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶发生氧化应激反应，产生超氧化物，进一步导致炎性因子的增加，炎性因子也可促进各种下游细胞氧化应激的激活，炎性因子及氧化应激指标的高表达使氧自由基作用时间更长，从而影响疾病的发生和发展[23]。
3.2 针灸能提高DPN病人SOD水平
SOD是人体抗氧化系统中重要的抗氧化酶，能有效减轻机体氧化水平，直接反映机体的抗氧化能力，是机体抗氧化能力的重要指标[24]，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质，能抑制氧自由基连锁反应,清除自由基，保护受损细胞[25]。研究发现，提高DPN大鼠体内SOD水平，能抑制氧化应激反应，缓解大鼠的神经损伤[26]。本Meta分析显示，与对照组相比较，针灸能提高DPN病人SOD水平，与路亮等[27]研究结果相同，可能与针灸刺激相关穴位，抑制氧化应激反应有关。
3.3 针灸能降低DPN病人TNF-α和hs-CRP水平
TNF-α和hs-CRP均与糖尿病周围微血管病变有着密切关系，是DPN发生发展的重要炎性因子，DPN病人体内TNF-α水平明显升高，可作为DPN的诊断、治疗的可靠指标，血清中高TNF-α可能是DPN发病的危险因素[5,28]，TNF-α可抑制血管内皮细胞一氧化氮合成酶活性，造成血流动力学障碍，内皮功能紊乱，导致神经病变[29]。hs-CRP是一种全身性炎症反应的非特异性标志物，是DPN的敏感指标[30]。本Meta分析显示，与对照组相比较，针灸能降低DPN病人TNF-α和hs-CRP水平，与于丹丹等[31]研究结果一致。
3.4 针灸能改善DPN病人临床疗效
中医学认为DPN属于“消渴脉痹”范畴，是因消渴日久，阴损及阳，阳气不能达于四末，脉络痹阻所致。可归为“消渴”“痹症”“痿证”等范畴。治疗上应以补气活血、通痹化瘀为主。中医外治法在改善疼痛、麻木等临床症状，降低疾病复发率，提高生活质量等方面，具有其独特的优势[32]。针灸可通过刺激特定穴位来刺激人体神经系统，传递信号至中枢系统，释放神经递质来对神经功能进行调节，改善血管周围循环，促进神经营养恢复，提高神经营养因子水平[33]。本研究显示，针灸可改善DPN病人临床疗效，提高神经传导速度，与王思瑶等[34]研究结果相同。
3.5 本研究的局限性
①纳入文献较少，且文献质量不高。共纳入12篇文献，文献仅疗效达到10项以上研究，hs-CRP只有2项，研究数量少，且质量存异，纳入文献均未提及盲法和分配隐藏，仅有6篇文献明确指出随机分配方法。②纳入的试验组干预措施为针灸，包含了针刺、温和灸、隔姜灸、梅花针等不同的针灸方式，在取穴上也会辨证配穴，不同的证型及干预细节对DPN病人的影响可能会有所差异，影响结果的科学性与严谨性。③漏斗图显示基本对称，发表偏倚较小，但由于只有疗效一项指标相关研究大于10项，发表偏倚不能完全排除。④缺少外文文献。
4 小结
针灸对DPN病人具有良好疗效，可改善DPN病人神经传导速度，提高SOD水平，降低TNF-α、hs-CRP水平，增加机体抗氧化水平，减少炎症反应。与常规针灸相比，梅花针、隔姜灸等干预方式较少，揿针、灯火灸等干预方式还未检索到相关研究。在今后的研究中，还需要更多针灸对DPN病人机制的相关研究，梅花针、隔姜灸、揿针、灯火灸等研究应进行更加深入的机制研究。且在试验实施过程中注意遵照随机方法，随机分组、分配隐藏、盲法的实施都需要更加严格的实施，并记录好脱落、中止人数，以提高研究的科学性、严谨性。
