依托孕烯单根皮下埋植剂与复方口服避孕药治疗子宫腺肌病的临床效果

黄英梅 刘一萍 谢宝丽 钟德斌

南宁市第一人民医院妇科，广西南宁 530022

子宫腺肌病指子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层形成弥漫性或局限性病变，发病率约7%～23%，40 岁以下者占22%[1-2]。临床表现主要为经期延长伴/或经量增多、痛经、不孕等，严重影响患者健康及生活质量[1，3]。现有治疗方法各有利弊，寻求长期有效治疗方法是困扰妇科医生的难题之一。复方口服避孕药（combined oral contraceptive，COC）是原发性痛经和子宫内膜异位症患者治疗一线药物[4-5]，依托孕烯单根皮下埋植剂避孕同时能够改善子宫腺肌病患者月经量多、痛经的症状[6]。目前临床上对依托孕烯单根皮下埋植剂和COC 治疗子宫腺肌病报道较少。本研究通过对子宫腺肌病患者分别植入依托孕烯单根皮下埋植剂和口服COC 进行治疗并比较其临床效果，分析依托孕烯单根皮下埋植剂对子宫腺肌病的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年6月就诊于南宁市第一人民医院的子宫腺肌病患者80 例，纳入标准：①有不同程度痛经、月经过多症状；②彩色超声多普勒或磁共振提示子宫肌层增粗、肌壁间点状回声增多；肌层内边界不清的不均质回声或高回声病灶及结合带增宽等；③治疗前已排除子宫内膜或子宫来源恶性病变；④近1年无生育要求、拒绝手术及放置曼月乐，自愿参加本研究及随访。排除标准：①有孕激素或COC 使用禁忌证者；②合并其他内分泌、免疫、代谢性疾病者；③合并恶性肿瘤者；④治疗前肝肾功能、凝血功能异常者；⑤不能坚持随访者。所有入组患者按随机数表法分为观察组和对照组，每组各40 例。观察组年龄21～40 岁，平均年龄（28.2±6.5）岁，病程0.3～8年，平均（7.41±3.18）年；对照组年龄20～40 岁，平均年龄（29.8±6.8）岁，病程0.3～9年，平均（8.21±3.58）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。本研究已经我院医学伦理委员会批准，所有参与研究患者均签署知情同意书。

1.2 方法

观察组于月经第1～5 天按照说明书植入依托孕烯单根皮下埋置剂（欧加农公司，批准文号：H20130884），皮埋后使用期限3年；对照组于月经第1 天开始口服屈螺酮炔雌醇片（德国拜耳制药公司，批号：J20130120，规格：每片含屈螺酮3 mg 和炔雌醇0.03 mg），每天1 片，连服21 d 后停药，待下次月经来潮第1 天开始下一周期治疗，连用6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 痛经程度 按照视觉模拟评分法（VAS）评分[7]，0 分：无痛；1～3 分：轻度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛，分值越高表示患者疼痛程度越强。记录治疗前、治疗3 个月和治疗6 个月的评分。

1.3.2 子宫体积大小 根据彩色超声测量子宫长度、宽度、厚度，参照V=π×（长度/2）×（宽度/2）×厚度计算。测量治疗前、治疗3 个月和治疗6 个月的子宫体积。

1.3.3 月经量 采用月经失血图（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）评估。根据患者卫生巾湿透的面积大小进行评分，其中小凝血块（面积≤1 元硬币）评为1 分，大凝血块（面积>1 元硬币）评为5 分。计算患者月经期使用过的所有卫生巾的总分，总分超过100 分表示患者月经量过多[8]。记录治疗前、治疗3 个月和治疗6 个月的PBAC 分值。

1.3.4 癌抗原125（cancer antigen，CA125）、肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α)、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α)测定 分别于治疗前、治疗3 个月和治疗6个月采集患者静脉血液，由专人严格遵照试剂盒说明书进行CA125、TNF-α、PGF2a 水平检测。

1.3.5 不良反应 观察并记录两组患者阴道不规则流血、体重增加、乳房肿痛、痤疮、血栓、肝肾功能损害、肿瘤等不良反应发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料采用t检验，多组间比较采用重复测量方差分析，以均数±标准差（）表示；计数资料采用χ2检验，用[n（%）]表示，以P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者VAS、PBAC评分比较

观察组治疗3 个月、治疗6 个月VAS、PBAC 评分均低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表1。

表1 两组患者VAS、PBAC评分比较（分，±s）

注 VAS：视觉模拟评分法；PBAC：月经失血图

组别nVAS 评分PBAC 评分治疗前治疗3 个月 治疗6 个月F 值P 值治疗前治疗3 个月 治疗6 个月F 值P 值观察组 405.0±2.02.1±1.21.1±0.43.1360.011126.5±22.575.2±12.856.1±10.36.8570.003对照组 405.1±1.83.0±1.31.7±0.86.4470.004129.4±25.391.7±15.866.4±11.74.8700.033 t 值0.2132.2802.3270.3833.6383.737 P 值0.8350.0280.0250.7040.0010.001

2.2 两组患者子宫体积比较

观察组治疗3 个月、治疗6 个月子宫体积均低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。观察组治疗6 个月与治疗3 个月子宫体积比较，下降不明显，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表2。

表2 两组患者子宫体积比较（cm2，±s）

注 与同组治疗前比较，*P < 0.05

组别n治疗前治疗3 个月 治疗6 个月 F 值 P 值观察组 40 133.6±25.5 90.7±12.9* 85.4±7.9* 5.695 0.019对照组 40 135.0±27.3 107.2±13.6* 101.3±9.9* 6.060 0.012 t 值0.1683.9255.580 P 值0.8670.0000.000

2.3 两组患者CA125、PGF2a、TNF-α比较

观察组治疗3 个月、治疗6 个月CA125、PGF2a、TNF-α 均低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表3。

表3 两组患者CA125、PGF2a、TNF-α比较（±s）

表3 两组患者CA125、PGF2a、TNF-α比较（±s）

注 CA125：癌抗原125；PGF2a：前列腺素F2α；TNF-α：肿瘤坏死因子α

组别nCA125（U/L）PGF2a（pg/ml）治疗前治疗3 个月 治疗6 个月F 值P 值治疗前治疗3 个月 治疗6 个月F 值P 值观察组 4079.1±24.341.2±13.627.1±9.85.3370.016422.4±68.6 292.5±45.8 209.1±34.113.0550.001对照组 4075.9±26.053.4±17.635.4±12.25.4130.014395.6±101.2 327.2±46.0 262.4±43.513.6420.001 t 值0.2832.3814.5130.9772.3914.309 P 值0.7790.0220.0000.3350.0220.000组别nTNF-α（pg/ml）治疗前治疗3 个月治疗6 个月F 值P 值观察组 4015.0±3.710.2±2.47.7±1.914.2150.001对照组 4015.2±3.712.0±2.99.7±2.515.9170.001 t 值1.2422.1192.869 P 值0.9020.0410.017

2.4 两组不良反应发生情况比较

观察组阴道不规则出血18 例、体重增加9 例，发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。两组患者乳房胀痛及痤疮发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表4。研究过程中两组患者均无血栓、肝肾功能损害和肿瘤等严重不良反应发生。

3 讨论

子宫腺肌病需要长期进行药物管理，目前推荐长期管理药物是应用口服避孕药或孕激素[9-11]。有研究表明高雌激素是子宫腺肌病发生的前提条件[12]。国外学者研究提示子宫腺肌病患者发生痛经主要与前列腺素、缩宫素及其受体、炎症因子、TNF-α 等表达释放过多相关[13-15]。文献报道COC 可抑制垂体-性腺轴减少雌激素分泌，诱导在位及异位子宫内膜蜕膜化和萎缩，抑制前列腺素产生及芳香化酶表达，引起经量减少，改善痛经[16-17]。依托孕烯单根皮下埋植剂作为单纯孕激素避孕药，通过皮下吸收孕激素在体内形成负反馈调节，抑制排卵，间接降低体内的雌激素水平。孕激素作用下，异位内膜病灶及在位内膜萎缩，内源性前列环素等因子产生减少，避孕同时能够改善部分子宫腺肌病患者经量过多及/或痛经症状[18-19]。

本研究结果显示，依托孕烯单根皮下埋植剂治疗效果优于COC（P< 0.05）。两组患者治疗6 个月时VAS 评分、PBAC 评分、CA125、PGF2a、TNF-α 与治疗3 个月相比，处于进行性下降过程，提示依托孕烯单根皮下埋植剂及COC 长期治疗均有利于降低患者子宫腺肌病病灶中异位内膜活跃度，降低炎性因子水平，减轻病情严重程度，但依托孕烯单根皮下埋植剂治疗效果优于COC，与既往研究报道一致[20]。但子宫体积在治疗6 个月时相比治疗3 个月进一步下降不明显（P> 0.05），主要考虑与入组患者病情多为轻中度，治疗后子宫体积很快稳定于正常水平可能。本研究结果显示，两组患者不良反应发生率均较低，无严重不良反应发生。但依托孕烯单根皮下埋植剂治疗患者阴道不规则出血及体重增加发生率与COC 治疗患者相比发生率偏高（P< 0.05），考虑与依托孕烯皮下埋植剂具有单一孕激素避孕的副作用相关，与汪春芬等[21]报道一致。子宫腺肌病患者多为经量过多伴痛经、贫血症状困扰者，经充分沟通解释后也多能接受而继续治疗。对比COC，患者治疗依从性更高。

综上所述，依托孕烯单根皮下埋植剂对比COC能更有效地改善子宫腺肌病患者痛经及月经量增多症状，可作为长期管理子宫腺肌病的一种药物选择。依托孕烯单根皮下埋植剂临床使用方便，适宜在有条件的临床机构中推广使用。但由于研究技术水平的限制，本研究具有一定的局限性，仍需大规模的临床试验数据系统研究。