利尿剂治疗肝硬化腹水研究进展

柴 璐， 许文涛， 邹德莉， 祁兴顺，2

1.北部战区总医院 消化内科，辽宁 沈阳 110016；2.沈阳药科大学 研究生院，辽宁 沈阳 110016

腹水是肝硬化常见的严重并发症之一，每年约有5%～10%肝硬化患者出现腹水[1]。门脉高压与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)的激活是腹水形成的主要因素[2]。肝硬化与门脉高压的进展会引起内脏血管舒张，造成有效循环血容量减少。为改善血容量减少的情况，RAAS及交感神经系统等其他代偿机制将会被激活，最终导致水钠潴留，形成腹腔积液[3]。当腹腔积液量>200 ml时，称为腹水[2]。腹水的出现标志着肝硬化患者从代偿期进展至失代偿期，患者5年存活率从80%下降到30%，肝硬化腹水一直是临床治疗的难点[4]。利尿剂为治疗腹水的重要方法之一，但会造成诸多不良反应。现就利尿剂治疗肝硬化腹水的研究进展作一综述，以期为临床实践中选择不同种类的利尿剂提供参考。

1 利尿剂

利尿剂是治疗肝硬化腹水的常用药物，主要包括醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)、袢利尿剂(呋塞米)以及高选择性血管加压素2型受体拮抗剂(托伐普坦)。当前临床实践中，螺内酯用于治疗初发的中度腹水。如果单用螺内酯疗效不佳或发生高钾血症，应加用呋塞米。螺内酯联合呋塞米常用于治疗复发性腹水或重度腹水，如果疗效不佳或发生低钠血症，可加用托伐普坦[5]。

1.1 醛固酮受体拮抗剂 螺内酯是一种非选择性醛固酮受体拮抗剂，与肾远端小管和集合管上的醛固酮受体竞争性结合，阻止Na+-K+、Na+-H+交换，最终发挥保钾的利尿作用。螺内酯的口服生物利用度为90%，达峰时间为2～3 h。虽然起效时间较慢，但利尿作用时间长，至少24 h[6]。依普利酮是一种选择性醛固酮受体拮抗剂，口服后达峰时间约为1.5 h。与螺内酯相比，依普利酮提高了对醛固酮受体的选择性，但对受体的亲和力比螺内酯弱40倍[7]。螺内酯具有较高程度的首过效应，会减少进入体循环的药量，从而降低药效[8]。螺内酯为肝药酶诱导剂，将会限制联合用药的选择，但依普利酮不会存在此情况[9]。Sehgal等[10]研究发现，100 mg/d螺内酯与100 mg/d依普利酮疗效相近，但只有服用螺内酯的患者发生了高钾血症与男性乳房发育等不良反应，依普利酮在治疗肝硬化腹水的安全性优于螺内酯。目前缺少依普利酮治疗肝硬化腹水安全性及有效性的相关报道，因此，指南只推荐依普利酮用于治疗高血压，未来需要更多的研究来探讨依普利酮对肝硬化腹水患者的疗效及安全性。

1.2 袢利尿剂 呋塞米为袢利尿剂，主要抑制肾小管髓袢升支粗段的Na+-K+ATP酶，进而抑制氯化钠的主动重吸收，最终发挥利尿作用[11]。由于呋塞米在肠道吸收不完全，因此静脉注射效果优于口服。呋塞米的口服生物利用度为60%，达峰时间为1～2 h，但利尿作用时间仅为3～4 h[12-13]。托拉塞米的口服生物利用度为80%，达峰时间为1 h，利尿作用时间比呋塞米长，为6～8 h[14]。当呋塞米疗效欠佳时，可选用托拉塞米替代。托拉塞米或呋塞米联合螺内酯治疗肝硬化腹水具有同等的疗效及安全性。Abecasis等开展的一项随机对照试验将46例肾功能正常的肝硬化腹水患者随机分成两组，在螺内酯治疗的基础上，分别给予托拉塞米20 mg/d与呋塞米40 mg/d，每隔3 d评估1次治疗应答，再决定是否调整剂量；给药24 h内，托拉塞米组的应答率显著高于呋塞米组；治疗结束后，两组患者在体质量减轻、腹水消失以及不良反应方面无显著差异[15]。

1.3 高选择性血管加压素2型受体拮抗剂 托伐普坦是一种新型的利尿剂，竞争性结合肾小管和集合管上加压素2型受体，阻止液体重吸收，促进无电解质液体的排出[16]。有研究认为，对于呋塞米与螺内酯联合治疗无效的患者，加用7.5 mg托伐普坦是一种新的治疗选择[17]。为明确托伐普坦的最佳起始治疗剂量，一项随机研究将联合治疗无效的患者随机分为4组，分别加用7.5、15.0、30.0 mg托伐普坦以及安慰剂，加用7.5 mg托伐普坦的患者在体质量减轻与腹围减少方面变化最大，且不良事件发生率最低[18]。日本指南推荐，对常规剂量的传统利尿剂无效或者出现低钠血症的肝硬化腹水患者，可加用托伐普坦，初始剂量为3.75～7.50 mg/d[19]。与传统利尿剂相比，托伐普坦不会影响尿液中钠、钾的排出，所以可用于治疗低钠血症[18-20]。美国食品药品管理局与欧洲药品管理局不推荐托伐普坦用于肝硬化患者，并明确禁止托伐普坦的应用时长超过30 d[21]。有研究发现，托伐普坦会造成肝酶升高[22]，可能是由于托伐普坦应用剂量过大和治疗时间过长所致。未来需要更高质量、更大规模的研究探讨托伐普坦造成肝损伤的剂量阈值以及在安全剂量下是否能达到治疗腹水的目的。

2 经验性治疗方案

对于初发的中度腹水患者，推荐单用螺内酯治疗，起始剂量为60～80 mg/d，常规用量上限为100 mg/d。如果患者对低剂量螺内酯的疗效欠佳，可每隔72 h递增40 mg，最大剂量为400 mg/d[23]。Angeli等[24]研究发现，螺内酯联用呋塞米与单用螺内酯治疗中度腹水患者的有效率(97.9%比93.6%)与不良事件发生率(6.4%比12.8%)均无显著差异，但螺内酯联用呋塞米发生利尿过度而需减少剂量的患者比例显著高于单用螺内酯(68.0%比34.0%)，因此推荐单用螺内酯治疗初发的中度腹水患者。对单用螺内酯疗效不佳的初发中度腹水的患者，应在螺内酯减量的基础上加用呋塞米，推荐起始剂量为20～40 mg/d；疗效不佳时，可每3～5 d递增40 mg，直至递增到最大剂量160 mg/d[23-24]。

对于重度或复发性腹水患者，为缩短治疗时间及降低高钾血症风险，推荐采用螺内酯80 mg/d与呋塞米40 mg/d联合治疗，并根据患者应答情况调整剂量[23]。Santos等[25]研究发现，螺内酯与呋塞米联合治疗与序贯治疗中度腹水患者的有效率(96%比88%)无显著差异，但联合组起效平均时间显著短于序贯组(5.0 d 比6.6 d，P<0.05)，联合治疗中度腹水患者的疗效优于序贯治疗。对于常规利尿剂联合治疗应答差的患者，可加用托伐普坦。日本指南推荐，托伐普坦的起始剂量为3.75～7.50 mg，而中国指南推荐剂量为15.00 mg。Tang等[26]在中国开展一项纳入对呋塞米和螺内酯联合治疗无效患者的大型随机对照试验，分别加用7.5、15.0 mg托伐普坦和安慰剂。治疗后7 d，与加用安慰剂相比，加用7.5 mg及15.0 mg托伐普坦均可显著减轻患者体质量，且不良事件多发生在15.0 mg托伐普坦组。因此，该研究认为加用7.5 mg托伐普坦对常规利尿剂应答差的患者疗效更优[27]。迄今为止，我国仅有该研究比较了低剂量托伐普坦之间的疗效及安全性，今后需更多研究来证明这一结论，为临床指南提供更多依据。

3 使用利尿剂后不良反应

使用利尿剂后，可能会出现肝性脑病与肾功能损伤不良反应，发生率分别约为25%与14%～20%[25,28]。由于螺内酯的抗醛固酮作用，最终会产生保钾排钠的利尿效果，因此高钾血症为常见的不良反应，发生率为11%。此外，利尿剂具有抗性激素的作用，并发男性乳房发育、女性月经失调等不良反应[11]。呋塞米可能会导致电解质紊乱(低钠、低钾、低氯等)，发生率约为23%[29]。使用托伐普坦后，口渴发生率为29%～31%[30]。高钠血症发生率较低，给予托伐普坦7.5 mg时，其发生率为0.7%[26]。

4 用药监护

使用利尿剂或改变剂量后，应监测患者每天的体质量，同一时间点监测最佳，体质量的变化对于评估利尿剂疗效及预防不良反应至关重要。无外周水肿的患者，每天减轻上限为0.5 kg；有外周水肿的患者，每天减轻上限为1.0 kg。如果超过体质量减轻上限，过多的液体流失可能会造成肾功能衰竭及低钠血症[31]。同时，需要测量血清肌酐、Na+、K+的变化，以便及时发现肾损害和电解质紊乱等不良事件[32]。如果血清Na+浓度<125 mmol/L，应停用利尿剂，并进行限液与补钾治疗[21]。腹水得到改善后，以保持现有状况为前提，可降低利尿剂的剂量，从而减少不良反应发生[33]。使用利尿剂期间，慎用非甾体类抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、氨基糖苷类抗生素等，因为这些药物会增加肾功能损伤的风险[2，33]。

5 结语

综上所述，推荐螺内酯用于治疗初发中度腹水，如果疗效欠佳，可增加剂量或加用呋塞米。螺内酯联合呋塞米用于治疗复发性或重度腹水。依普利酮和托拉塞米可分别作为螺内酯和呋塞米的替代药物，但其对肝硬化腹水患者的疗效及安全性研究仍较少，未来需深入研究加以探讨。对螺内酯与呋塞米联合治疗无效时，可加用托伐普坦，但其最佳剂量及效果仍需更多高质量的研究予以验证。