非酒精性脂肪性肝病治疗研究进展

王彩娥， 许文涛， 宫 建， 祁兴顺

1.北部战区总医院 消化内科，辽宁 沈阳 110016；2.沈阳药科大学 生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳 110016

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)指在没有大量饮酒(大量饮酒标准为每日饮酒男性≥30 g，女性≥20 g)的个体中，5%以上肝细胞出现脂肪变性，并排除造成肝脂肪变性的继发性原因的疾病[1-2]。全球NAFLD患病率约为25%[3]，并呈持续上升趋势。据报道，预计到2030年我国NAFLD患者总数将增至3.145 8亿例[4]，给社会带来巨大的医疗负担。NAFLD在组织学上可分为非酒精性脂肪性肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)与非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)。NAFL仅表现为肝细胞脂肪变性而无肝细胞损伤；NASH表现为肝细胞脂肪变性，并伴有肝细胞气球样变和肝小叶炎症，伴或不伴任何纤维化，易进展为晚期肝病[1-2]。NAFL常不需要任何药物治疗，仅通过减重和健康饮食即可实现治疗的效果[4-5]。药物治疗通常应限于活检证实为NASH特别是存在明显纤维化(F2期及更高)的患者[2]，此类患者如果不采取有效的防治措施，NASH相关病死率将呈指数增长[6]。本文对NAFLD治疗的研究进展予以综述。

1 生活方式干预

生活方式干预包括饮食管理、运动锻炼和减重，是唯一被证实有效的NAFLD疗法，同时为NAFLD治疗的基石[7]。

1.1 饮食管理 包括旧石器时代饮食、生酮饮食、地中海饮食、高蛋白饮食、植物饮食、低碳水化合物饮食和间歇性禁食等在内的多种饮食策略均对NAFLD患者的代谢指标有不同程度的改善[7]。由于大量低热量、高蛋白或生酮饮食限于短期内，且存在体质量反弹的风险，因此各国指南并未对NAFLD患者膳食营养素的分配作出明确推荐，仅推荐摄入低热量、低至中度脂肪、高膳食纤维饮食[1-2]。

1.2 运动锻炼 运动可增强NAFLD患者胰岛素敏感性、调节葡萄糖稳态并加快全身脂质氧化，继而逆转或减缓NAFLD进展，但最佳运动量、最佳运动强度及体育锻炼对NAFLD患者代谢指标及组织学参数的改善程度尚存争议[1-2]。有研究显示，每周适度运动(如快走)时间≥300 min或每周剧烈运动(如在跑步机上跑步)时间≥150 min均可显著降低纤维化进展(比值比0.53，95%可信区间0.34～0.82，P<0.05)[8]。

1.3 减重 饮食管理与运动为两种最常用的减重策略，饮食管理辅以体育锻炼对减重的效果优于单纯饮食管理。减重可诱导NAFLD患者组织学改善，且改善程度与体质量减轻程度呈正相关，但指南并未对减重提供具体建议或正式方案[1-2]。Chalasani等[2]指出，体质量减轻至少3%～5%为改善脂肪变性的必要条件，如果要进一步改善NASH组织学特征，需更大程度的减重(7%～10%)。然而，只有不足50%患者能通过生活方式干预实现减重7%以上[1]。因此，采用药物辅助治疗是必要的。

2 药物治疗

2.1 维生素E 氧化应激被认为是NAFLD进展的主要因素[2，9]。维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，通过抑制肝活性氧的产生，改善肝损伤[9]。有研究证实，维生素E可改善NAFLD成人患者肝生化指标及组织学参数，但其应用剂量存在差异[2，9]。维生素E在NAFLD儿童患者中疗效欠佳。有研究显示，维生素E可显著降低儿童NAFLD患者的低密度脂蛋白与总胆固醇水平，但并未明显改善其他生化指标及病理组织学参数[9]。此外，长期服用维生素E会导致前列腺癌、戒断反应、空腹血糖升高及转氨酶升高等不良反应[1，9]，需进一步明确维生素E治疗NAFLD的价值。

2.2 降糖药 Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)被认为是NAFL进展为NASH、晚期纤维化和(或)肝硬化的最主要的危险因素之一，NAFLD常与T2DM并存，共同表现为脂肪堆积和胰岛素抵抗[10-11]。一项横断面研究显示，T2DM与肝脂肪变性及与肝纤维化相关[10]。吡格列酮通过调节糖脂代谢，增强胰岛素敏感性，进而显著改善NAFLD患者的生化指标和组织学参数(肝细胞脂肪变性和肝小叶炎症)，但对肝纤维化的改善尚存在争议[12]。吡格列酮可增加低血糖、下肢水肿、体质量增加、胰腺癌、膀胱癌、心力衰竭和女性骨折的发生风险[12]。然而，由于美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗NAFLD，吡格列酮可作为NAFLD伴T2DM患者的一线治疗药物[1，8，12]。胰高血糖素样肽-1激动剂(glucagon-like peptide-1，GLP-1 RAs)可改善NASH患者组织学参数、控制血糖并降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)风险，但未能改善肝纤维化[12]。GLP-1 RAs具有良好的耐受性，但目前不能将其作为专门治疗NAFLD或NASH的药物[2]。索马鲁肽作为GLP-1 RAs中唯一的口服制剂，为NAFLD的一种有前景的治疗选择。由于NAFLD与T2DM存在密切联系，许多治疗T2DM的药物正在被研究用于NASH治疗中。

2.3 他汀类药物 他汀类药物通过抑制胆固醇合成，降低血清甘油三酯水平，改善NAFLD患者肝功能[12]。有研究指出，他汀类药物对NAFLD患者肝损伤呈剂量依赖性保护作用，可显著降低NAFLD患者肝纤维化的发生风险及全因死亡率[13-14]。他汀类药物常见的不良反应是无症状性转氨酶升高，但与肝病无关[14]。鉴于他汀类药物良好的疗效、安全性和耐受性，越来越多的专家推荐其用于治疗合并CVD或血脂异常NAFLD患者[1-2]，并有望进一步扩大适应证。

2.4 法尼醇X受体激动剂 法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂通过抑制脂肪生成，增加葡萄糖氧化及直接/间接抑制肝星状细胞激活，逆转NASH及纤维化过程[15]，进而发挥治疗NAFLD的作用。奥贝胆酸是首个进入临床阶段的FXR激动剂[15]。Younossi等[16]研究发现，奥贝胆酸可改善NASH患者肝生化指标，并具有呈剂量依赖性的抗纤维化作用，但患者生活质量并未显著改善，主要不良反应包括瘙痒、体质量下降和胆结石[16]。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是一种被批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎的FXR激动剂。有研究指出，UDCA可降低NAFLD患者肝脂肪含量，调节血糖稳态，并预防动脉粥样硬化的发生，常见不良反应包括腹泻、恶心及头痛[17]。尽管UDCA总体耐受性较好，但将其作为NAFLD一线治疗药物尚存在争议[2]。FXR激动剂联合其他药物可能为一种治疗NAFLD的选择，但联合治疗的方案及疗效仍需高质量的研究加以证明[15-17]。Aldafermin是一种工程化成纤维细胞生长因子-19类似物，通过抑制胆汁酸的合成调节葡萄糖稳态，进而在NAFLD患者中发挥抗炎及抗纤维化作用[18]。有研究表明，Aldafermin可显著改善NASH患者的肝生化指标、纤维化参数及肝组织学表现，Aldafermin的组织学效应可能呈时间依赖性，但不具有剂量依赖性[19]。Aldafermin常见的不良反应为胃肠道症状，包括恶心、呕吐、频繁排便和腹痛，但总体耐受性佳[18-19]。

2.5 水飞蓟素 水飞蓟素是从水飞蓟果实中提取出的草本膳食补充剂，具有抗氧化、抗纤维化、抗炎和调节脂质代谢活性的作用，可改善NAFLD患者肝生化、组织学参数及代谢指标[20-21]。Wah等[21]指出，即使在2 100 mg/d的高剂量下持续给药48周，水飞蓟素仍具有良好的安全性和耐受性[21]。因此，水飞蓟素可作为NAFLD的治疗选择。

2.6 甲状腺激素受体-β激动剂 Resmetirom是一种选择性甲状腺激素受体-β(thyroid hormone receptor β，THR-β)激动剂，已被证实在降低甘油三酯和胆固醇、调节胰岛素敏感性方面具有重要作用[22]。Harrison等[22]进行的一项36周的Ⅱ期多中心随机安慰剂对照临床试验证实，Resmetirom可显著降低NASH患者肝脂肪含量、炎症和纤维化标志物及组织学参数，常见不良事件为胃肠道不良，特别是稀便，但总体耐受性良好。这为该药进行的Ⅲ期临床实验奠定基础，并使其有望成为NAFLD患者有前景的治疗药物之一。

2.7 瘦素 瘦素是脂肪组织产生的脂肪因子，作用于下丘脑，抑制食物摄入，调节能量平衡[23-25]。Akinci等[24]研究发现，经过12个月的重组瘦素—美曲普汀治疗，NSAH患者代谢指标及组织学参数(除纤维化)显著改善，常见不良事件包括低血糖和注射部位出现皮疹[24]。有研究指出，瘦素是连接NAFLD与胰岛素抵抗相互作用的重要细胞因子，其水平与NAFLD严重程度呈正相关[25]。目前，该药尚未被推荐用于NAFLD的治疗。

3 手术治疗

3.1 减重手术 减重手术可显著改善NAFLD患者代谢指标与组织学参数，可持续减缓纤维化，但最佳手术类型尚不明确[26]。Rustgi等[27]指出，在严重肥胖(体质量指数>40 kg/m2)合并NAFLD患者中，减重手术可降低NAFLD相关癌症的发生风险。

3.2 肝移植 肝移植是NAFLD终末期肝病患者公认的治疗方法[2-3]，伴有肝衰竭和(或)肝癌的NASH患者是其移植候选者[13]。NAFLD移植候选者心血管风险增加，应对其进行正式的心脏病学评估，但评估标准尚未明确。“瘦型NAFLD”是指体质量处在正常范围内的NAFLD，肝相关病死率约为肥胖NAFLD人群的两倍，移植失败风险与移植后10年的全因死亡率均更高[28-29]。严重肥胖患者具有更高的创面愈合不良及感染等并发症发生风险，可能不适合肝移植[29]。此外，肝癌移植患者的存活率更低[3]。

4 总结与展望

目前，NAFLD的治疗仍面临巨大挑战。生活方式是唯一被证实治疗NAFLD的干预措施，但需长期坚持。某些药物可用于NAFLD合并特定疾病的患者，但安全性仍存争议。现有多种NAFLD的干预措施正在开展Ⅲ期临床试验，但未来仍需探索阻止NAFLD发病率持续增长的有效策略，以减轻社会医疗负担。