基于MR 成像的列线图模型预测脑膜瘤分级的价值

储海瑞，何剑，郑屹峰，丁建平

（1.湖州市中心医院放射科，浙江 湖州 313000；2.杭州师范大学附属医院放射科，浙江 杭州 310006）

脑膜瘤在颅内原发肿瘤中发病率较高，仅次于胶质瘤[1-2]。根据2021 年WHO 中枢神经系统肿瘤的分类，脑膜瘤分为WHO Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级[3]。脑膜瘤的治疗手段以手术切除为主，欧洲神经肿瘤学会脑膜瘤诊治指南中特别建议[4]：WHO Ⅰ级脑膜瘤如不伴有明显临床症状可定期随访，如伴有认知障碍等症状则需要手术切除，术后每年进行一次MR 检查，随访5 年；WHO Ⅱ级或WHO Ⅲ级脑膜瘤则需要强制手术，并可根据病情辅助放疗，或尝试细胞毒药物化疗、激素治疗、靶向治疗等[5]，治疗后每间隔半年一次MR 检查随访5年，之后改为间隔1 年。由此可见，脑膜瘤的分级和临床诊疗决策密切相关。因此，我们将利用多维度MR 特征共同构建用于脑膜瘤分级的列线图预测模型，希望通过量化评分提高对脑膜瘤的术前分级诊断能力。

1 资料与方法

1.1 患者资料

回顾性分析我院自2015 年1 月—2021 年12月符合以下标准的患者资料。纳入标准：①MR 检查发现颅内占位性病变，经手术病理诊断为脑膜瘤并有明确病理分级的患者；②患者在行MR 检查之前，颅内病变没有接受过任何治疗（包括手术、穿刺活检、放疗、化疗或激素治疗等）。排除标准：①因各种原因造成的病例资料不全或失访；②由于运动或磁敏感伪影使图像质量欠佳不能达到研究要求。

共纳入脑膜瘤患者127 例。训练集（n=89 例）包含低级别脑膜瘤71 例、高级别脑膜瘤18例，其中男性22例，女性67例，平均年龄（58±12）岁。验证集（n=38 例）包含低级别脑膜瘤30 例、高级别脑膜瘤8例，其中男性12例，女性26例，平均年龄（57±11）岁。性别、发病年龄在两组间均无显著性差异。

1.2 MRI 图像采集与分析

采用 GE Discovery MR750 3.0T 磁共振扫描仪，8 通道头部相控阵线圈，T1WI 序列参数为：TR 500 ms，TE 10 ms，NEX 2，矩阵320×256，层厚5 mm，FOV 24 cm。T2WI 参数：TR 5 200 ms，TE 95 ms，NEX 2，矩阵320×256，层厚5 mm，FOV 24 cm。使用钆喷酸葡胺对比剂进行T1WI 序列增强扫描。

由2 位具有8 年和20 年工作经验的放射科诊断医师采用盲法评估每位患者的MR 特征，记录结果不一致时经讨论达成共识。参考既往研究[6-7]结果中对鉴别不同级别脑膜瘤有价值的MR 特征，本次纳入评估的常规MR 特征包括肿瘤最大径、形态、囊变坏死、瘤周水肿（肿瘤周围是否存在水肿带）、瘤脑界面、邻近骨质改变。

1.3 影像组学分析

将原始影像资料导入ITK-SNAP（version 3.6，http://www.ITK SNAP.org）软件，由上述两位医师在不知病理结果的情况下，对增强T1WI 序列显示肿瘤的所有层面逐层勾画感兴趣区（ROI），ROI 尽量贴近肿瘤边缘（图1）。之后将原始图像及分割的肿瘤ROI 文件同步导入Analysis Kit 软件，提取图像ROI内的定量纹理参数。采用最小绝对收缩与选择算子算法（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）对特征进行筛选，对筛选出的特征采用逻辑回归的方法构建影像组学标签并计算每位患者的影像组学分数。

图1 在增强T1WI 序列上勾画肿瘤ROI。Figure 1.The tumor ROI was delineated on the enhanced T1WI.

1.4 列线图模型的构建和评估

在训练集纳入具有独立预测效能的MR 影像特征和影像组学分数构建列线图预测模型（Model 1），利用具有预测效能的MR 影像特征构建常规MR 特征预测模型（Model 2），利用影像组学分数构建影像组学预测模型（Model 3）。采用受试者工作特征（ROC）曲线评价3 个模型的预测效能，通过曲线下面积（Area under the curve，AUC）进行比较，并在验证集进行验证。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0 和R 软件（Version：3.6.1）进行统计学分析。计量资料符合正态分布的采用独立样本t 检验，非正态分布的采用Mann-Whitney U 检验。分类资料以频数表示并采用χ2检验或Fisher 确切概率法。使用R 软件的“rms”软件包构建列线图模型，使用“pROC”软件包绘制ROC 曲线并比较不同模型的AUC 值。

2 结果

2.1 常规MR 影像特征

低级别和高级别脑膜瘤的肿瘤最大径、形态、囊变坏死、瘤周水肿在训练集和验证集均有统计学差异（P＜0.05），见表1。训练集的多因素回归分析显示肿瘤形态、囊变坏死、瘤周水肿是具有独立预测效能的常规MR 因子，见表2。

表1 训练集和验证集的常规MRI 特征比较

表2 训练集多因素逻辑回归分析

2.2 影像组学特征

采用Analysis Kit（AK）软件通过量化分析，共提取396 个定量影像特征参数，包括直方图特征、形态学特征、灰度共生矩阵特征、游程矩阵特征、灰度区域大小矩阵特征5 大类。使用LASSO 降维算法选择筛选得到8 个有较大预测价值的特征参数，其中包括直方图特征3 个、形态学特征1 个、灰度共生矩阵特征2 个、游程矩阵特征1 个、灰度区域大小矩阵特征1个，见表3。

表3 影像组学特征及系数值

2.3 列线图模型

我们将脑膜瘤形态、囊变坏死、瘤周水肿和影像组学评分作为构建列线图模型的指标，并成功绘制出用于预测脑膜瘤分级的列线图（图2）。列线图预测模型（Model 1）在训练集的AUC 为0.965（95%CI：0.927～1.000），灵敏度为83.3%，特异度为98.6%；在验证集的AUC 为0.975（95%CI：0.931～1.000），灵敏度为100%，特异度为86.7%。常规MR特征预测模型（Model 2）在训练集的AUC 为0.817（95%CI：0.717～0.916），灵敏度为88.9%，特异度为56.3%；在验证集的AUC 为0.850（95%CI：0.703～0.997），灵敏度为62.5%，特异度为93.3%。影像组学预测模型（Model 3）在训练集的AUC 为0.909（95%CI：0.833～0.985），灵敏度为97.2%，特异度为72.2%；在验证集的AUC 为0.896（95%CI：0.785～1.000），灵敏度为100%，特异度为66.7%。结果显示，列线图模型的AUC 值明显提高（图3）。

图2 预测脑膜瘤分级的列线图。Figure 2.The nomogram for predicting meningiomas grading.

图3 不同模型的ROC 曲线,图3a 为训练集，图3b 为验证集。Figure 3.ROC curves of different models,Figure 3a is of the training set and Figure 3b is of the validation set.

3 讨论

3.1 构建列线图的各个参数与肿瘤之间的相关性

本研究通过统计学分析发现脑膜瘤形态、囊变坏死、瘤周水肿在不同级别的脑膜瘤之间有显著差异性，与既往研究结果一致[6-7]。肿瘤细胞增生活跃易导致肿瘤向各个方向生长速率有差异，进而致使肿瘤形态各异。同时，肿瘤生长过快易造成肿瘤内部缺血缺氧导致坏死，进而出现液化囊变，说明肿瘤形态和液化坏死与肿瘤的增殖快慢关联[8-9]。有研究表明瘤周水肿具有预测脑膜瘤侵袭性的能力[10]。脑膜瘤虽起源于脑外，但WHO Ⅱ级脑膜瘤在生长过程中可浸润周围组织，使得肿瘤周围血-脑屏障遭到破坏，并分泌较多的血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），VEGF 进入瘤周诱导液体成分积聚于周围胶质细胞内，从而出现瘤周水肿[11]。同时肿瘤对周围血管压迫可导致局部血供障碍，肿瘤细胞在局部组织环境缺氧的刺激下分泌更多VEGF，加剧瘤周水肿。

随着人工智能的飞速进展，影像组学的方法越来越广泛的应用于肿瘤的分级、病理分型、鉴别诊断、疗效评估、预后预测等方面。虞芯仪等人通过对101 例经病理证实的脑膜瘤进行直方图和灰度共生矩阵纹理分析，发现多个纹理参数在鉴别低级别与高级别脑膜瘤方面具有统计学意义，且偏度值、熵值具有较好的诊断效能[12]。李晓欣等[13]之前的一项研究表明，基于肿瘤全域测量的MR 信号强度直方图参数有助于脑膜瘤分级，均匀性是最佳影像学分级诊断指标。本次研究中，LASSO 最终选取的最佳纹理特征中有3 个直方图特征，其中包括均匀性、频率、最小强度，均匀性在所有参数中系数值最大。高级别脑膜瘤的实质成分较复杂、不均匀，有较大的异质性。因此，均匀性对不同级别的脑膜瘤表现出较高的鉴别效能。灰度共生矩阵特征中包含了2 个熵类特征，熵反映了肿瘤内部的空间分布情况，与肿瘤异质性有一定的关系[14]。除此之外，我们还提取了更多、更全面的高阶特征参数。游程矩阵主要反映纹理的粗糙程度和方向性，区域大小矩阵有效地描述了纹理的均匀性。这些高阶特征能更好的反映不同级别肿瘤内部的空间异质性，为脑膜瘤分级诊断提供更丰富的信息[15]。

3.2 列线图在预测脑膜瘤分级中的应用价值

列线图是一种复杂计算公式的图像表现，它通过整合能够决定结局变量的危险因素，将这些因素赋值并图像化，最后通过计算分数预测事件发生的可能性[16]。随着精准医疗的日益飞速发展，列线图作为一种个体化预测方法，能针对多种疾病定制相应的预测模型，对不同病情的病人进行个性化评估并将结果可视化，已被越来越广泛地运用于疾病的鉴别诊断及分级预测，日益成为现代医疗决策的重要组成部分[17]。

本研究通过分析发现肿瘤形态不规则、囊变坏死、瘤周水肿被认为是鉴别高低级别脑膜瘤的关键MR 特征，对脑膜瘤的分级具有一定诊断价值。此外，影像组学特征更好地反映不同级别脑膜瘤内部的空间异质性，对脑膜瘤分级诊断具有一定的应用前景。我们通过将常规MR 特征和影像组学评分进行整合，并以具有刻度的线段按各自比例平铺陈列于列线图之上，通过计算每个参数对应的分数值总和，并找到总分标尺下方相对应的预测风险值，便可快速获得针对脑膜瘤分级的预测概率。

3.3 本项研究的局限性

本研究存在以下几点不足：①本研究的样本量偏小，由于发病率、临床诊疗策略等因素的限制，WHO Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤的病例数量十分有限；②本研究为单中心回顾性研究，还缺乏外部验证及多中心大样本数据的多重验证，来保证列线图模型实际应用于临床的可靠性。因此，寻求多中心的合作，建立用于脑膜瘤研究的大样本数据库，将是未来的努力方向。

综上所述，基于MR 图像的影像组学列线图模型具有良好的预测效能，对脑膜瘤的术前分级预测具有一定的指导价值。