区域性动脉自旋标记联合TOF-MRA 对缺血性卒中患者侧支循环的评估价值

幸章力，曾芳，孙斌，佘李岚，郑恩双，段青，薛蕴菁

（福建医科大学附属协和医院影像科，福建 福州 350001）

急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是由于脑部血管突然狭窄或闭塞导致血流中断引起脑组织缺血缺氧以致神经功能丧失的一种常见脑血管疾病，其发病率高、致残致死率高[1-2]。侧支循环的良好建立能限制卒中后缺血半暗带的扩大并降低梗死进展率，正确评估侧支循环对于卒中患者的临床管理及预后判断具有重要的意义[3-4]。CTA 目前已广泛用于侧支循环的评估[5]，但仍需注射外源性造影剂。区域性动脉自旋标记技术（Territorial arterial spin labeling，t-ASL）能选择性地对感兴趣的单支血管进行标记，生成单支血管的血流分布区域图，直观反应各支主干动脉的供血区域，有着无创、无电离辐射、无需注射外源性造影剂等诸多优点[6-7]。本研究旨在探讨t-ASL 联合TOF-MRA 评估急性卒中患者侧支循环开放情况的可行性，并探讨经t-ASL联合TOF-MRA 评估的侧支循环开放情况与临床预后的关系。

1 资料与方法

1.1 基本资料

前瞻性收集2019 年1 月—2020 年1 月在我院神经内科住院并诊断为AIS 的患者为研究对象，纳入标准：①根据中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014 年版）[8]，符合脑梗死的诊断标准；②梗死灶位于幕上大脑半球；③受试者对检测项目知情同意。排除标准：①伴有脑出血、烟雾病等其他脑血管病；②已接受血管内溶栓治疗或手术治疗的患者；③存在MR 扫描禁忌症；④进行CTA 检查的患者存在CTA扫描禁忌症；⑤图像伪影较大无法进行分析。

1.2 检查方法

MR 扫描采用GE Discovery 750w 3.0T 磁共振扫描仪（Discovery 750w，GE Healthcare，Wilwaukee，WI，USA），使用32 通道专用颅脑接收线圈。扫描序列包括：轴位高分辨T1（3D T1 BRAVO）、T2、FLAIR、DWI、T2-star、TOF-MRA 以及t-ASL。t-ASL标记方式：双侧颈内动脉采用超选择性动脉自旋标记（ss-ASL）技术，双侧椎动脉采用血管编码动脉自旋标记（VE-ASL）技术，扫描参数：TR：4 538.0 ms，TE：10.8 ms，Number of Excitations（NEX）：1，PLD：1525.0，Slice Thickness：4 mm，Scan Locs：30。

CTA 扫描采用GE Revolution CT 扫描仪（Revolution CT，GE Healthcare，Wilwaukee，WI，USA），包括头颅CT 平扫和多时相CTA 扫描。对入组患者先行CT 头颅平扫，平扫完成后进行多时相CTA 扫描，使用CT 专用双筒高压注射器（Medrad，Stellant，Bayer，Germany），经肘静脉高压团注非离子型造影剂（碘美普尔注射液-典迈伦，浓度：400 mgI/mg），根据患者体重，以5 mL/kg 注入50 mL，随后注入生理盐水30 mL。多时相CTA 扫描共3 期：动脉峰值期、静脉峰值期、静脉晚期。动脉峰值期扫描采用螺旋扫描，扫描参数：管电压：120 kV，管电流：300 mAs，层厚：0.625 mm，探测器宽度：80 mm，螺距：0.992：1，螺旋扫描速度：158.75 mm/s，螺旋扫描时间：0.50 s，团注监测层面放置于主动脉弓（气管分叉处）层面，用于探测动脉峰值期，150 HU 的CT 值作为触发阈值，延迟2 s 开始触发扫描。静脉峰值期和静脉晚期采用轴位扫描，扫描参数：管电压：120 kV，管电流：300 mAs，层厚：0.625 mm，探测器宽度：160 mm，旋转时间：0.50 s，曝光时间：1.0 s。将得到的图像传至后处理工作站（AW4.6 GE Medical Systems），观察扫描的所有期相，选择其中的最佳期相进行CTA 后处理，重建出最大密度投影图（Maximum intensity projection，MIP）。

1.3 图像判读

选择多时相CTA 的最佳期相作为判断侧支血管的标准，分析梗死侧的大脑半球侧支血管显影情况。进行Maas 等学者研究的侧支循环量化评分系统[9]，对侧支循环的开放情况进行判断，通过与正常侧比较，将梗死侧的侧支血管的开放情况分为5 个等级：1 分：梗死侧的侧支未明显建立；2 分：梗死侧的侧支较对侧稀疏；3 分：梗死侧的侧支与对侧大致相仿；4 分：梗死侧的侧支较对侧多；5 分：梗死侧的侧支丰富，将评分≤2 分定义为侧支循环开放不佳，评分≥3 分定义为侧支循环开放良好，见图1。

图1a 右侧大脑半球梗死，CTA 示侧支循环开放不佳。图1b 右侧大脑半球梗死，CTA 示侧支循环开放良好。Figure 1a.Ischemic stroke in right hemisphere,CTA shows poor collateral status.Figure 1b.Ischemic stroke in right hemisphere,CTA indicates good collateral circulation.

以多时相CTA 作为判断标准，联合t-ASL 和TOF-MRA，对卒中患者的侧支循环的开放情况进行判断。

根据Gao 等学者对二级侧支循环的定义[10]，我们将卒中患者的侧支循环开放的标准判断如下：①前循环：颅脑血流分布不平衡，前循环之间产生血液分流，但不存在前交通动脉（Anterior communicating artery，AcomA），或分流的血液不能由AcomA 解释；②梗死侧的前-后循环：颅脑血流分布不平衡，梗死侧的前-后循环之间产生血液分流，但不存在后交通动脉（Posterior communicating artery，PcomA），或分流的血液不能由PcomA 解释。

多时相CTA 及t-ASL 图像的判读由两名高年资神经放射科医师共同完成，当观点不一致时，则商讨后共同确定。

1.4 入组急性卒中患者预后分组

所有入组患者在入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、在出院1 月采用改良Rankin 量表（mRS）评分进行神经功能评价，2 次评分均由神经内科医师完成。按照患者出院1 月的mRS 评分分为预后良好组（mRS 评分为0～2 分）与预后不良组（mRS 评分为3 分及以上），比较两组的临床资料、入院NIHSS 评分及侧支循环建立情况。

判断患者的梗死区域是否存在动脉（大脑前动脉A2 段、中动脉M2 段、后动脉P2 段以及上述血管段的近心端）急性狭窄或闭塞（狭窄率≥30%，NASCET 标准[11]），分析伴有动脉急性狭窄或闭塞的卒中患者的侧支循环的建立对临床预后的影响。

2 结果

2.1 基本资料

共计52 例患者纳入本研究，其中19 例患者存在大动脉急性狭窄或闭塞（颈内动脉1例，大脑前动脉1例，大脑中动脉16例，大脑后动脉1 例），2 例患者存在一侧颈内动脉慢性闭塞，余31 例患者未见明显大动脉狭窄或闭塞。52 例入组患者的一般临床资料见表1。其中26 例患者进行了多时相CTA 扫描。

表1 52 例入组患者的一般临床资料

2.2 t-ASL 联合TOF-MRA 判断卒中患者侧支循环：与多时相CTA 比较

26 例患者同时进行了MR 及CT 扫描，其中15例患者存在大动脉狭窄或闭塞。对伴有大动脉病变的患者进行侧支循环的比较，在15 例患者中，CTA判断侧支开放良好有12例，开放不良有3例，t-ASL联合TOF-MRA 判断侧支开放10例，未见明显开放5例，结果显示：以多时相CTA 为标准，t-ASL 联合TOF-MRA 评估侧支循环开放情况的Cohen’s Kappa系数值为0.667，95%CI 为0.261～1.073，P＜0.05，具有中等强度一致性，见表2。

表2 15 例伴有大动脉狭窄或闭塞的卒中患者侧支循环开放情况比较

2.3 影响卒中患者侧支循环开放的因素

在52 例卒中患者中，21 例患者伴有大动脉的狭窄或闭塞，在该21 例患者中，t-ASL 联合TOFMRA 显示侧支开放10例，侧支开放的临床资料对比见表3，侧支循环开放组的患者年龄较低，具有统计学差异（P=0.042）。对于一级侧支循环，尽管已是在卒中后血流动力学发生病理改变的状态下，其开放情况仍然受到先天血管因素（Willis 环解剖学形态）的影响，当双侧A1 段直径大致相等时，即使AcomA 存在，但AcomA 却并未开放以产生血液分流（图2），AcomA 存在但未有血液分流共计16 例；而当梗死侧的A1 段直径较对侧大时，梗死侧颈内动脉（ICA）反而会通过AcomA 向对侧分流（图3），梗死侧血液向对侧分流共计23 例；在一侧顶叶发生梗死后，若梗死侧的PcomA 存在，则ICA 仍会对同侧的枕叶进行供血（图4），共计15 例。

图2 50 岁女性患者，入院1 天前突发言语不能，右侧肢体无力，持物不稳，行走不稳，无法理解他人语言。DWI：左侧顶叶片状梗死，TOF-MRA：左侧M2 段中度狭窄，双侧A1 段直径大致相仿，AcomA（+），PcomA（-）；t-ASL：颅脑血流分布平衡，未见侧支循环开放，提示AcomA 并未开放。Figure 2.A 50-year-old female patient with sudden speak inability,right limb weakness,unstable holding,unsteady walking,and inability to understand the language 1 day before admission.DWI shows the presence of infarction in left parietal lobe,TOF-MRA shows moderate stenosis of left M2 segment,both A1 segments have similar diameters,AcomA(+),PcomA(-),t-ASL indicate balanced blood flow,and no collateral suggesting that AcomA is not open.

图3 43 岁男性患者，入院1 天前突发反应迟钝、语言困难，12 小时余前出现视物重影。DWI：左侧颞顶叶片状梗死，TOF-MRA：左侧M2 段中度狭窄，A1 左＞A1右，AcomA（+），PcomA（-）；t-ASL：左侧ICA 血液向右侧分流（由于Willis 环先天血管因素导致）。Figure 3.A 43-year-old male patient with sudden retardation and speech difficulties 1 day before admission and double vision 12 hours ago.DWI shows the presence of infarction in left temporo-parietal lobe,TOF-MRA shows moderate stenosis of left M2 segment,and the diameter of the left A1 segment is larger than that of the contralateral side,t-ASL indicates left-to-right unbalanced blood flow because of congenital variation.

图4 45 岁女性患者，入院前3 天晨起后突发左侧肢体无力，伴言语含糊，头部闷胀痛。DWI：右侧基底节区片状梗死；TOF-MRA：右侧M1 段以远重度狭窄，AcomA（+），PcomA（+），A1 左＞A1 右；t-ASL：前循环左向右分流，梗死侧后向前分流的同时也存在前向后分流，右侧ICA 仍然向同侧的枕叶进行供血。Figure 4.A 45-year-old female patient with a sudden onset of left limb weakness,slurred speech,swelling and pain in the head 3 days before admission.DWI shows the presence of infarction in right basal ganglia,TOF-MRA shows severe stenosis beyond the right M1 segment,AcomA(+),PcomA(+),and the diameter of the left A1 segment is larger than that of the right side,t-ASL indicates left-to-right unbalanced blood flow,and on the infarcted side,unbalanced anterior-to-posterior blood flow and unbalanced posterior-to-anterior blood flow exist at the same time.The right ICA still supplies blood to the occipital lobe on the same side.

表3 侧支循环开放组与未开放组的患者临床资料对比

2.4 侧支循环与卒中患者临床预后的Logistic 回归分析

在伴有急性动脉狭窄或闭塞的19 例卒中患者中，预后不良的患者有11 例（57.89%），这部分患者的临床资料对比见表4。

表4 19 例伴有急性动脉狭窄或闭塞的AIS 患者临床预后资料对比

患者的年龄、侧支循环开放情况及入院NIHSS评分在伴有急性动脉狭窄或闭塞的卒中患者临床预后中，具有统计学差异（P＜0.05，入院NIHSS 评分为0.05）。调整干扰因素（包括年龄和入院NIHSS 评分）后，Logistic 回归显示侧支循环不是患者出院1 月预后良好的独立预测因素（P=0.063），见表5。

表5 19 例伴有急性动脉狭窄或闭塞患者临床预后的Logistic 回归分析

3 讨论

CTA 是目前评价卒中患者侧支循环应用最广泛的方法之一，多时相CTA 优于单时相CTA，在注射造影剂后能得到全脑软脑膜吻合支的充盈信息以及软脑膜动脉造影剂的动态排泄过程，并能体现脑灌注压的动态变化[5，12]，在AIS 患者中，多时相CTA的侧支分级与DSA 侧支分级有着很好的一致性，并已作为预测最终梗塞体积、梗死进展及溶栓治疗后临床效果的预测工具[13]。但电离辐射及注射外源性造影剂仍是CTA 不可避免的缺陷。t-ASL 作为ASL技术的延续，在ASL 的各种成像基础上施加额外的梯度场或使用相位变化对感兴趣的血管进行选择性标记[14-15]，生成单支血管供血区域的血流分布图，可以直观地观察主干动脉的血流分布区域，与传统影像技术通过血管的解剖形态学判断侧支循环不同，t-ASL 通过与标准血流图谱进行对比，以血流分布区域的改变来判断侧支循环是否存在。t-ASL 所反映的感兴趣单支血管的血流分布信息是其他影像技术不能实现的。目前使用t-ASL 研究侧支循环的报道多集中于慢性缺血性脑血管病[7，16-18]。

Willis 环作为一级侧支通路，其完整性是一级侧支代偿的基础，我们发现在一侧顶叶（MCA 供血区域）发生梗死的卒中患者中，当梗死侧A1 段直径与对侧A1 段直径大小相仿时，即使AcomA 存在，但AcomA 也未必会开放（图2），而当梗死侧的A1段直径较对侧A1 段直径大，梗死侧的血液反而通过前交通支分流至对侧（图3），而当梗死侧的PcomA存在时，ICA 仍会向同侧的枕叶进行供血（图4），因此，在卒中发生后血流动力学产生改变的病理状态下，Willis 环的生理解剖结构仍是影响一级侧支开放的重要因素。脑动脉狭窄程度越重，侧支循环开放程度越高，我们发现大动脉存在狭窄或闭塞是建立二级侧支重要的条件之一，因此时Willis 环已不能够维持正常的脑灌注，二级侧支循环启动，这与沈、Ozgur等[19-20]的观点一致。

本研究尚存在不足之处，首先，样本例数较少，伴有大动脉狭窄或闭塞的患者仅有21例，这可能是矫正干扰因素后经t-ASL 联合TOF-MRA 所评估的侧支循环不是预测患者预后的独立因素的重要原因。

其次，本研究中扫描的t-ASL 序列仅使用了单一标记后延迟时间（Post labeling delay，PLD），t-ASL作为ASL 技术的延伸，PLD 是t-ASL 成像中最重要的参数之一[21]，代表着血液经标记后到成像之间的时间，常用的PLD 为1.0～2.5 s，目前有学者通过不同的PLD 时间（多PLD）对卒中患者进行3D-ASL成像，认为使用多个PLD 成像能提高侧支循环的检出[22]，本研究仅使用了一个PLD 值（PLD=1.5 s），可能会漏掉某些血流动力学信息，会对侧支循环的评价存在一定程度的低估。多PLD 成像不仅有助于侧支循环的检出，对于提高AIS 及短暂性脑缺血发作（TIA）的诊断效能，多PLD 的ASL 成像也有其独到的优势[23-24]。

此外，本研究没有定量测量脑血流量（Cerebral blood flow，CBF）值，t-ASL 的本质仍是利用血液中反转的氢质子作为内源性示踪剂进行颅脑灌注成像，但它缺乏传统3D-ASL 参数的定量对比，根据pcasl 技术原理，ASL 灌注图=标记相-控制相，计算CBF 的公式为[25-26]：

最后，t-ASL 目前只能进行颈部大动脉的标记，即双侧颈内动脉和双侧椎动脉，因此，t-ASL 并不能完全展示颅内二级侧支，如大脑前动脉与大脑中动脉之间的软脑膜吻合支，而多时相CTA 反映的是全脑软脑膜吻合支的动态变化情况，包括了颅脑动脉各级分支末端的吻合网，因此，t-ASL 联合TOFMRA 并不能完全匹配多时相CTA，我们得出的Cohen’s Kappa 系数值一致性强度仅为中等（Cohen’s Kappa=0.667）。已有学者使用t-ASL 技术成功标记出颈外动脉在颅内的供血区域，发现脑膜瘤患者、烟雾病患者及一侧ICA 慢性闭塞的患者存在颈外动脉供血的情况[29-31]，所以，我们也尝试进行梗死侧颈外动脉的标记，试图标记出颅内-外吻合支，但均未成功，推测其原因，在发生急性脑梗时，Willis 环和颅内的软脑膜吻合支立即开始产生相应的血流动力学改变以限制缺血进展，此时颅内-外吻合支（眼动脉等）尚未开放，可能需数天才能建立。随着脉冲序列的进一步发展，t-ASL 在未来有望能单独标记颅内分支动脉及颅外动脉，能展现不同动脉之间的吻合支，更加全面的评估软脑膜侧支循环，而不仅仅局限于标记颈部大血管。