CT 纹理分析在评估甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移中的价值

马丹妮，张佩佩，方圣伟，耿雅文，魏培英，上官琳珏，项凯丽，赵春雷

（1.浙江中医药大学第四临床医学院，浙江 杭州 310053；2.浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院核医学科，浙江 杭州 310005；3.浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院放射科，浙江 杭州 310003）

甲状腺癌是内分泌系统的最常见的恶性肿瘤，其中以乳头状癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）最为常见，PTC 易发生颈部淋巴结转移，对颈部淋巴结性质的准确判断对于制定个体化手术方案及术后长期随访都具有重要意义[1-2]。目前，临床上常用于评估PTC 淋巴结转移的手段包括颈部B 超、颈部增强CT 检查及细针穿刺活检，但各有局限之处。细针穿刺活检最为准确，但可能出现假阴性，并且为有创操作，可能出现感染、出血等并发症，甚至有针道转移的风险。B 超及增强CT 虽属无创检查，但诊断效能受医生经验的主观影响较大。CT 图像纹理分析是近年来发展起来的影像组学分析方法，通过定量提取人眼无法识别的组织纹理特征（包括一阶、二阶及高阶纹理特征），从不同的维度来反映图像像素间灰度值分布的模式及变化规律，提供对肿瘤异质性的客观、定量评估，有助于病变良恶性的鉴别[3]。本研究拟通过对PTC 颈部转移淋巴结进行CT 纹理分析，探索一种客观有效地鉴别PTC 颈部淋巴结转移的新方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

转移组：回顾性收集2014 年3 月—2021 年11月于杭州市肿瘤医院行131I 治疗后证实存在淋巴结转移的PTC 术后患者。纳入标准：①术后病理为PTC，131I 治疗后行131I 全身显像及颈部SPECT/CT 融合断层显像证实颈部存在转移淋巴结病灶；②131I 治疗前3 月内未行增强CT 检查；③术前及131I 治疗前1 周内行颈部CT 平扫，图像上无可影响纹理分析的严重伪影。排除标准：①CT 图像伪影明显，影响纹理分析；②转移淋巴结短径小于3 mm。

对照组：回顾性收集同期于杭州市肿瘤医院就诊排除甲状腺恶性肿瘤的患者。纳入标准：①手术病理确诊为甲状腺良性肿瘤；②临床评估患者无其他头颈部疾病；③术前1 周内行颈部CT 平扫。排除标准：①CT 图像伪影明显，影响纹理分析。②淋巴结短径小于3 mm。

最终纳入研究的患者数为：病例组49 例（男∶女=16∶33，年龄22～71岁，中位年龄43 岁），对照组40 例（男∶女=6∶34，年龄26～72岁，中位年龄54 岁）。

1.2 影像检查

转移组与对照组患者均使用Somatom Emotion 16（Siemens，德国）CT 仪进行CT 平扫，扫描参数相同，具体如下：仰卧位，扫描范围自颅底至主动脉弓水平，管电压110 kV，电流100 mA，层厚为3 mm，矩阵512×512，窗宽250 HU，窗位50 HU。

转移组患者于服用治疗剂量131I-碘化钠溶液（100～200 mCi）72 h 后使用Infinia Hawkeye 4（GE，美国）双探头SPECT/CT 仪进行131I 全身显像及颈部131I SPECT/CT 断层显像。全身显像参数如下：高能通用型准直器，仰卧位，采集矩阵256×1 024，扫描速度18 cm/min。SPECT/CT 断层显像范围包括131I 全身显像所示颈部异常摄131I 部位，显像参数如下：采集矩阵128×128，6°/帧，10 s/帧，连续采集360°。同机定位CT 采集参数：层厚5 mm，电流2.5 mA，管电压120 kV。

1.3 图像分析

转移组淋巴结选择，由两位阅片经验丰富的核医学科医生根据结合131I 全身显像及131I SPECT/CT融合断层显像对患者病灶独立进行定性分析，判断标准为：在甲状腺床以外并且排除生理性摄取的异常放射性浓聚部位，在131I 治疗前CT 平扫图像中于对应解剖部位可发现淋巴结，即判断为病灶（图1）。病例组49 例患者中共确定转移组淋巴结49 个。当两位医生意见一致后记录转移淋巴结病灶的具体部位，在CT 平扫图像选择对应淋巴结的最大层面，量取并记录淋巴结的长短径，并计算长短径之比（Ratio of long short diameter，L/S），对计算结果如有异议则讨论达成一致意见。

图1 男，43岁，甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移。图1a：SPECT/CT 同机定位CT 图像；图1b：SPECT/CT 融合图像；图1c：常规CT 平扫图像，右侧颈部转移淋巴结（→）。Figure 1.A 43-year-old male patient with papillary thyroid carcinoma with cervical lymph node metastasis.Figure 1a: CT image of SPECT/CT;Figure 1b: SPECT/CT fusion image.Figure 1c: CT plain scan image,right cervical metastatic lymph node(→).

对照组淋巴结选择：对照组40 例患者中共选取对照组淋巴结46 个。由两位阅片经验丰富的核医学科医生共同在对照组患者的术前颈部CT 图像上选择短径大于3 mm 的淋巴结的最大层面，量取并记录淋巴结的长短径，计算L/S。

1.4 影像组学分析

将所有纳入研究的淋巴结的CT 平扫图像由DICOM 格式转为BMP 格式（24 位位图），然后将BMP 图像导入MaZda 4.6 版纹理分析软件，在目标淋巴结最大层面的CT 图像上手动勾画淋巴结感兴趣区域（Region of interest，ROI），设置图像标准化方式μ±3σ（μ 为像素灰度强度的平均值，σ 为标准差），提取ROI 内包括灰度直方图（histogram）、绝对梯度（absolute gradient，GRA）、灰度共生矩阵（cooccurrence matrix，COM）、游程矩阵（run-length matrix，RLM）、自回归模型（auto-regressive model，AR）和小波变换（wavelet transform，WAV）在内的6大类纹理特征参数。其中灰度直方图、绝对梯度为一阶纹理参数，分别描述了ROI 内像素灰度的直方图及幅值梯度的直方图，提供了像素灰度的信息，但不包含空间关系信息。灰度共生矩阵、游程矩阵为二阶纹理参数，可以反映像素的灰度和空间关系，游程矩阵可提供灰度值游行长度的信息，描述ROI 中特定方向上的灰阶强度的同质性；灰度共生矩阵反映灰阶的分布情况，描述了具有同样或接近灰度值的像素的位置分布特性；自回归模型及小波变换为高阶纹理参数，自回归模型是基于模型的纹理参数，它假定了像素的灰度值可由相邻的四个像素的灰度值预测，描述了相邻像素灰度值之间的统计相关性；小波变换描述图像经离散小波变换后的各频带的频带能量[4]。每个病例共提取纹理特征近300 个。将提取的纹理特征,采用MaZda 软件自带的费希尔系数（Fisher coefficient，Fisher）、最小分类误差联合平均相关系数（Minimisation of classification error probability and average correlation coefficients，POE ＋ACC）、互信系数（Mutual information coefficient，MI）3 种纹理特征降维算法进行降维。其中，Fisher 判别法借助方差分析的思想，将多维数据投影至一维直线上，使不同总体间数据尽量分散，而每个总体内部之间数据则尽量集中，从而提高组间的区分能力。POE+ACC 是先计算一个特征的分类误差，然后通过最小化分类误差以及最小化平均相关系数来确定下一个特征的选取，重复以上过程直到达到规定的特征数量的最大值。MI 则是通过计算类与特征之间相互影响的信息量，提取其中对组间分类影响度比较大的特征。降维后分别获得10 个、10 个、10个，共计30 个最佳纹理特征。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 转移组与对照组淋巴结L/S 差异

转移组淋巴结L/S 为1.45±0.37，对照组淋巴结L/S 为1.47±0.36，二者之间无显著统计学差异（P=0.81）。

2.2 转移组与对照组淋巴结纹理参数分析

在降维分析后获得的30 个纹理参数中，去除重复参数后剩余25 个参数（表1），对以上参数进行正态性检验并筛选转移组和对照组间有显著统计学差异的纹理参数，结果见表2，获得具有统计学差异的参数9个，分别为梯度方差（P=0.002）、S（0，2）均数和（P=0.000）、S（0，1）均数和（P=0.000）、S（0，5）变异数差（P=0.009）、S（1，-1）均数和（P=0.003）、S（1，1）均数和（P=0.004）、小波变换低低频_s-2（P=0.000）、S（1，0）均数和（P=0.006）、S（5，5）相关性（P=0.003），将以上9 个参数分别绘制ROC 曲线，并计算AUC（表3），最终得到具有较好诊断价值（AUC 大于0.7）的4 个纹理参数（图2），分别为小波变换低低频_s-2、S（0，1）均数和、S（0，2）均数和和梯度方差，AUC 分别为0.747、0.746、0.726、0.701。

图2 受试者工作特性曲线。Figure 2.Receiver operating characteristic curve.

表1 降维后获得的纹理参数

表2 转移组与对照组纹理参数的组间比较

表3 具有统计学差异的纹理参数ROC 曲线下面积

续表2 转移组与对照组纹理参数的组间比较

3 讨论

淋巴结转移是PTC 最常见的转移方式，术前及术后随访中对颈部淋巴结评估的常规影像学手段包括B 超、增强CT。其中B 超因其价格低、诊断灵敏度及特异度高，是临床评估颈部淋巴结的最常用手段，但B 超具有对深部淋巴结评估受限、受操作者主观因素影响较大等缺点[5-6]。对于增强CT，有文献报道其对PTC 转移性淋巴结诊断的敏感度仅为55%，特异度为87%[7]，而且对于术后需要行放射性131I 治疗的患者，术前增强CT 会导致患者体内碘含量增高，抑制病灶对131I 的摄取，为避免影响碘治疗效果，增强CT 后常规需要推迟一段时间再进行131I治疗[8]。CT 平扫虽可以避免碘造影剂的影响，但所能提供的信息较少，常规阅片对转移淋巴结诊断的帮助有限。

CT 纹理分析是一种新型的计算机辅助图像后处理技术，其原理是基于ROI 内的各像素灰度的分布及变化规律，通过计算提取纹理特征，描述图像各像素及其相邻像素之间的灰度变化规律，揭示肉眼无法识别的数字化图像信息，量化分析组织的异质性[3，9]。CT 纹理分析在直肠癌、肺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的转移淋巴结评估方面已有相关运用[10-12]，在PTC颈部转移淋巴结的评估中也见少量CT 纹理分析的报道[13]，但这些研究以回顾性研究为主，参照术后病理对术前影像进行较粗略的定位、定性分析，无法做到将病理所见的病灶与CT 影像中的相应部位进行精确对位。

PTC 细胞保留了甲状腺滤泡细胞的部分功能，同样具有摄碘能力，该特性让我们通过131I SPECT显像可以发现其他常规影像难以探及的淋巴结转移病灶，进一步进行断层显像可实现对病灶的精准定位，对头颈部异常摄碘灶的定位定性准确率可达98%以上[14]。本研究采用131I SPECT/CT 断层显像阳性作为判定转移淋巴结的标准，在同期CT 图像上判定对应转移淋巴结的准确位置，克服了以往在CT图像上对于转移淋巴结缺乏有效辨别手段的困难。

本研究通过CT 纹理分析及筛选，最终获得具有较好诊断效能的4 个纹理参数。其中小波变换低低频_s-2 属于小波变换类别纹理参数，反应了图像经小波变换后低频信息量，描述了图像的粗尺度信息[15]，本研究中转移组淋巴结的小波变换低低频_s-2 高于对照组，考虑可能与转移淋巴结异质性较强，纹理粗糙有关。S（0，1）均数和、S（0，2）均数和均属于灰度共生矩阵类别，代表了图像像素的强度，数值越大，图像越明亮。本研究中，转移组淋巴结图像的均数和值普遍高于对照组，考虑与甲状腺癌转移淋巴结内部容易出现砂砾体有关。梯度方差属于绝对梯度纹理参数，体现了ROI 中相邻像素灰阶强度差值离散情况。本研究发现转移组淋巴结梯度方差低于对照组，但该参数生物学相关较为有限，与肿瘤异质性的关联仍需结合其他纹理参数综合评价及进一步的研究[16]。

本研究结果提示，基于CT 平扫图像的CT 纹理分析在评估PTC 颈部淋巴结转移中具有潜在的临床应用价值，通过高通量的提取和分析图像纹理参数，可协助判断病灶性质，准确评估病情以指导患者的个体化治疗。

本研究为我们使用CT 影像组学技术鉴别PTC淋巴结转移的初步尝试，难免存在不足之处：①本研究为单中心研究，样本量相对较少；②本研究选取的淋巴结短径均大于3 mm，对短径小于3 mm 的病灶图像处理困难；③在图像处理中需要进行图像格式的转换，在转换过程中可能存在原始数据的损失，未来我们计划使用专用软件直接处理原始图像，尽可能避免造成原始数据损失的因素；④本研究使用二维平面图像进行数据处理，存在空间采样的不足。未来我们拟尝试进行三维图像提取，以期获取更丰富的图像信息，并可进一步将纹理特征提取与机器学习相结合，提升数据分析效能及建立评估模型，以更好地指导临床个体化治疗。