中药治疗高血压的分子机制研究进展

田丰铭，佘瑞宁，胡国恒

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院， 湖南 长沙 410007)

目前，原发性高血压(以下简称高血压)呈现出高发病率、多并发症且渐趋年轻化等特点。机体长期的高血压可以引起代谢紊乱，成为导致脑卒中、高血压性心脏病、糖尿病、肾小球动脉硬化的重要危险因素[1]。西医治疗高血压方面以血管紧张素酶转化抑制剂、钙离子通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、肾髓袢利尿剂等为主导，从而起到针对性的降压作用[2]。中药较西药在降压方面具有多途径、多靶点综合干预的优势，且在长期用药方面具有加减灵活、个体化、毒副作用相对较小等特点，因此加强对中药治疗高血压疾病方面的探索具有重要意义[3]。随着中药药理学研究的逐渐深入，可以发现中药的有效成分，同样能够对机体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、血管内皮细胞或心肌细胞的钙离子通道、利尿等方面起到干预作用以达到降压的目的[4]。本文结合已有的文献报道研究，现将中药治疗高血压的分子机制研究进展报道如下。

1 阻断RAAS

RAAS通过调节细胞外液量和动脉压来维持血管张力，在该系统下人体水、血浆、淋巴液和间质液被严格控制，肾素(Ren)及血管紧张素(Ang)是组成该系统的重要组成部分。RAAS的紊乱会影响血压，导致各种慢性或急性疾病的产生，尤其对心血管系统的生理发育及病理状态下血管重塑和心室重构、调节水电解质平衡、保持血压稳定都起着重要的作用。对高血压患者而言RAAS被激活是重要原因，其中在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下AngⅡ的生成是血容量、血压的关键调节器。AngⅡ对所有血管包括动脉和静脉均有活性作用。现代医学对RAAS的认知不断深入，相关探讨已经扩展到了包括前肾素受体(PPR)、ACE2、血管紧张素Ⅱ受体AT1R和AT2R、血管紧张素1-7[Ang(1-7)]和Mas受体(MasR)，并涉及到其他信号通路。目前，中药阻断RAAS的研究逐渐深入，从单味药到复方均有涉及。

1.1 补益类代表药物

主要有黄芪、西洋参、白芍等。黄芪中的有效成分皂苷类、多糖类等能够影响RAAS，具有双向调节血压的作用，石海莲等[5]通过研究发现黄芪甲苷能够抑制压力过载型心肌肥厚大鼠RAAS 的过度激活，并推测其为逆转左心室肥厚的途径之一。聂佩等[6]通过研究发现黄芪甲苷可以抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌H9c2细胞凋亡。西洋参的有效成分西洋参叶20S-原人参二醇组皂苷能够抑制急性心肌梗死中交感神经与肾素-血管紧张素系统(RAS)相互促进的活化循环[7]。白芍内含的白芍总苷能够调节RAS，拮抗炎症介质和自由基的生成[8-9]。

1.2 活血化瘀类代表药物

主要有当归、川芎、丹参等。伊琳等[10]应用当归挥发油干预自发性高血压大鼠(SHR)得出了其能通过ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴拮抗ACE系统发挥降压作用的新结论；某些研究证明当归注射液能够逆转AngⅡ诱导的心肌细胞的直径和蛋白含量增加，同时降低血浆活性肾素(PRA)、AngⅡ的含量，从而调节血压[11-13]。国外的研究发现，川芎的有效成分川芎嗪能够降低AngⅡ、血管内皮素(ET)、血小板源生长因子(PDGF)的表达，从而避免血管内皮过度收缩，抑制血管内皮细胞增殖，具有保护血管内皮的作用[14-16]。余良主等[17]应用丹参酮ⅡA干预肾性高血压大鼠，发现其能延缓左室肥厚的进展，并证明这一机制与调节心肌组织中RAS不同成分的表达相关；丹参多酚酸盐可通过促进血管紧张素转化酶2(ACE2)使AngⅡ裂解成Ang-(1-7)，从而起到降低患者血清中AngⅡ的含量水平[18]。

1.3 清热类代表药物

主要有玄参、黄芩、葛根等。陈婵等[19]应用玄参提取物(ERS)能显著降低SHR大鼠的血压，并能抑制缩血管活性因子NA、AngⅡ、ET-1的释放；顾伟梁等[20]采用玄参水煎液对心室重构大鼠灌胃，发现用药后大鼠心脏心肌组织中AngⅡ、醛固酮(ALD)含量及AT1 mRNA表达明显降低，且呈一定的剂量依赖性，通过两个实验表明玄参可抑制AngⅡ的含量，具体信号途径需要进一步验证。苏宁等[21]应用黄芩苷治疗糖尿病肾病大鼠，发现其能抑制RAAS的活性，直接降低AngⅡ，改善内循环环境；辛博等[22]应用野黄芩苷逆转AngⅡ诱导的小鼠心肌纤维化，并指出其是通过抑制 ERK1/2和p38-MAPK蛋白的磷酸化来实现这一途径。黄帧桧等[23]运用葛根素对肾性高血压大鼠血压进行干预，并通过观察艾帕素-12(apelin-12)、AngⅡ和一氧化氮(NO)含量的变化，初步探讨了葛根素的降压机制。施伟丽[24]运用葛根素注射液治疗SHR大鼠，证明葛根素能够降低大鼠血浆中Ren、AngⅡ的水平，但对ALD的干预意义不大。

1.4 熄风类代表药物

主要有钩藤、天麻、牡蛎等。程贤琨[25]应用钩藤碱对“两肾一夹”的高血压大鼠进行研究，发现其能有效降低高血压大鼠的血清以及心肌中的 AngⅡ。另外龙吉美等[26]探究钩藤碱对阿奇霉素致大鼠肾功能损伤的作用研究中发现，不同剂量的钩藤碱注射液对模型大鼠进行腹腔注射，能够有效降低肾组织中ACE mRNA 的表达，并表现出一定的剂量依赖性，此外对于AT2R mRNA的表达有增强作用，考虑可能是因为AngⅡ降低，使得反馈性增加其受体的表达。天麻是息风止痉的常用药物，付彦君等[27]应用天麻、川芎药剂组合将其应用于自发性高血压大鼠，分别检测其血浆、胸主动脉、心肌中的Ren、AngⅡ含量及其mRNA的表达，肯定了其通过抑制RAAS降压的作用。牡蛎为药食两用的重要药材，在防治高血压相关应用中被不断挖掘。陶雅浩等[28]发现有氧运动联合补充牡蛎肽可以降低自发性高血压大鼠血清AngⅡ含量；张可佳等[29]以太平洋牡蛎为原料，制备相对分子质量3 000以下的牡蛎ACE抑制肽，并通过雄性SHR大鼠进行灌胃实验，表明牡蛎的ACE抑制肽能在体内能发挥较好作用并能持续性稳定血压。

1.5 中药复方制剂

赵卫芳等[30]建立肾性高血压大鼠的模型以用于评估益心脑滴丸降压效果及机制，发现该制剂可以调控血管舒缩因子释放、血管的氧化应激产物代谢来干预RAAS。江玲[31]通过观察复方天麻降压颗粒治疗阴虚阳亢证高血压患者血压变异性的指标及治疗前后 Ren、AngⅡ、ALD等指标的变化，提出通过调节RAAS系统，从而降低 BPV，是主要的降压机制之一。

2 发挥钙拮抗剂作用降压

阻力血管如小动脉等的血管张力决定了外周血管阻力，对血液循环于身体组织和器官具有调节血压的作用。阻力血管中血管平滑肌细胞 (VSMC) 的质膜和内质网中的Ca2+离子通道通过调节细胞内Ca2+浓度是造成其收缩活动和血管张力的主要决定因素。影响Ca2+在细胞内浓度的主要通路包括电压门控Ca2+通道(VGCC) 、电压门控K+(KV)通道、Ca2+激活K+(BKCa)通道、强内向整流 K+(KIR) 通道、ATP敏感性K+(KATP)通道、兰尼碱受体(RyRs)、肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3Rs)和多种瞬时受体电位(TRP)通道，这些通道在引起血管平滑肌或心肌细胞收缩方面起作用[32-34]。近年来，对中药有效成分在相关通路中的作用探讨也逐渐深化，对其认识不断加深，相关复方制剂也得到了开发应用。

2.1 补益类代表药物

目前补益类药物在调节钙离子通道方面的研究较少，代表性的药物如黄芪，有学者认为大剂量的黄芪皂苷可抑制心肌细胞钠-钾ATP酶活性，从而间断抑制钠-钙交换，使Ca2+浓度增高，或者抑制磷酸二酯酶活性，使心肌cAMP浓度增高，而呈正性肌力作用；反之，小剂量黄芪皂苷兴奋钠-钾 ATP 酶活性，呈负性肌力作用[35]。

2.2 活血化瘀类代表药物

主要有三七、川芎、丹参等。姜河海等[36]采用双电极电压钳检测不同浓度的三七根总皂苷(RPNS)对电压依赖性钙离子和钾离子通道的作用，最终表明RPNS对爪蟾卵母细胞的L-型钙通道(Cav1.2)、T-型钙通道(Cav3.1)存在抑制作用，同时激活BK通道，为其进一步开发相关成分应用于高血压治疗提供了理论依据。川芎嗪(TMP)的作用广泛，是川芎的有效成分之一，其不仅可以调控钙离子通道，还能改善血管内皮及血流动力学情况。国内外的研究表明，TMP可以通过抑制VSMC外Ca2+内流及VSMC内质网储存的Ca2+释放，阻止血管收缩。ZHANG等[37]运用TMP对“二肾二夹型”高血压大鼠进行干预，通过检测基底动脉和血浆中的 ET-1及Ang Ⅱ、PI3K/Akt通路的活化情况，推测TMP能部分抑制PI3K/Akt通路发挥其血管内皮保护作用并防止基底动脉重构。丹参的有效成分相对复杂，有研究发现丹参多糖及丹参素等成分均具有降压作用，但作用机制不同，尚待进一步实验研究进行验证。GAO等[38]应用丹参溶液对大鼠心肌细胞进行干预，发现其能调控心肌细胞的Cav1.2，降低[Ca2+]i。

2.3 清热类代表药物

主要有黄芩、黄连、葛根等。研究表明黄芩苷能激活钙诱导的钾离子通道，抑制电压依赖性钙通道，对动脉平滑肌细胞有舒张作用[39]。陈柏年等[40]应用黄连碱对L-NAME 致高血压大鼠进行干预，发现其对胸主动脉的收缩和舒张功能均有影响，并指出黄连碱可能影响IP3-Ca2+通路，对L-NAME诱导大鼠高血压没有降压作用。薛立平等[41]研究葛根素对骨质疏松症引起心脑血管疾病大鼠的影响，结果显示，葛根素治疗后大鼠股骨中Ca2+含量明显增多，血清、血管、心脏中的Ca2+含量明显减少，并认为其作用机制可能与Ca2+调节代谢、抑制“钙搬家”现象有关。

2.4 熄风类代表药物

张蕴慧等[42]应用钩藤碱和异钩藤碱干预AngⅡ诱导的血管平滑肌细胞[Ca2+]i浓度的超载模型，发现钩藤碱和异钩藤碱对AngⅡ诱导血管平滑肌细胞[Ca2+]i超载有显著抑制作用。开丽等[43]发现钩藤碱可缩短大鼠肺动脉平滑肌细胞BKCa通道的开放间期，其效应与浓度相关，证明钩藤碱在防治肺动脉高血压的应用价值。

2.5 中药复方制剂

以往的一些研究表明中药方剂如天麻钩藤饮等能够通过调控血管平滑肌的Cav1.2，对降低血压起到作用[44]。黄月[45]应用清达颗粒对SHR大鼠进行干预，发现该方可以能显著降低血压，并证明该复方制剂可以抑制VGCC等通路，对血管内皮的Ca2+起到调节作用。除此之外，一些Meta分析的研究表明，中药复方制剂相比传统的CCB拮抗剂具有明显的优势，但尚缺乏更多研究证据支持。

3 利尿降压

现代医学中缺少通过单一利尿剂干预，来起到调节血压的作用的相关案例，往往都是联合其他降压方案使用，袢利尿剂和醛固酮受体拮抗剂是其主要代表。利尿对减轻心脏负荷及在肾性高血压中的肾脏保护作用不可忽略，但同样有容易导致电解质紊乱等缺点。以往的一些研究表明，中药当中具有利水渗湿、祛风湿、攻逐水饮、补益、平肝熄风的功效的部分药物能够利尿降低血压的作用，且由于此类中药成分具有多途径及多靶点的干预优势，其兼有调控血脂、尿酸等作用，并在副作用方面较西药表现更好[46]。此外，中医药中的一些经典名方如五苓散、泽泻汤也被证明利尿降压效果明显[47]。遗憾的是，近年来缺乏相关中药及方剂中活性成分的深入挖掘及实验验证，比较代表性的研究如：傅阳等[48]研究发现水栀子的乙酸乙酯部位可以通过降低大鼠肾中水通道蛋白2和3来发挥利尿降压作用。王佩佩等[49]运用五味降压散对SHR大鼠进行干预，指出该方具有一定的利尿作用。

4 其他调节途径

血管内皮的功能障碍是引发血压升高的重要原因，血管平滑肌收缩参与构成血压升高的外周循环阻力。内皮收缩力的急性增加是由于血管内过氧化物和前列环素的形成，激活血管内皮细胞(ASMCs)的TP受体。当ASMCs内一氧化氮(NO)的产生受到损害时，内皮收缩会加剧，并引起内皮血管扩张的钝化，导致内皮素-1(ET-1)的释放促进内皮功能障碍，从而诱发血管外周阻力的进一步增加[50]。因此，打破NO与ET-1的恶性循环，在血压的调节中至关重要，目前中医药通过该机制对血管内皮保护作用的研究较多，但尚缺乏足够多的单药及复方制剂的组分对高血压下内皮功能障碍的改善机制的研究。此外，中医药通过改善胰岛素抵抗、调脂、改善血液流变学降低血压，其中内容值得进一步的思考与探究。

5 总结

近年来，新的高血压的发病机制被深化研究，中药本身具有的多途径、多靶点的干预优势使其在治疗高血压方面具有广阔的前景，另外中药干预高血压治疗的效果也是其走向深度发展的重要动力。在辨证论治的指导思想下对不同功效的中药灵活加减应用，也使得中医药更适合指导个体化高血压的治疗。在中药学的相关方法指导下，对中药有效成分及其作用机制进行探讨，能够使中药组方的组合不断得到验证与优化，为指导临床高血压疾病的治疗提供了更多依据，一些经典方剂及中药复方，也将得到更深入地挖掘，为其广泛应用，提供理论基础。但需要指出的是，目前中药在有效成分的探讨上仍然存在不够深入的问题，中药复方制剂缺乏更多循证医学证据的支持，期待更多的相关领域研究不断开展。