脊柱内固定术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的研究进展

王 旭，巩慧妍，李沐风，郑晟源，朱宇航，朱庆三

(1. 吉林大学中日联谊医院骨科，吉林 长春 130000； 2. 吉林大学第二医院口腔科，吉林 长春 130000)

金黄色葡萄球菌按耐药性目前主要分为两类：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)，后者也可称为苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌。由于MRSA感染在全球各地均有报道，现已成为全球性医学难题之一。MRSA是临床最多见的多重耐药菌之一，其特点为致病性强、耐药性高以及流行传播速度快等，引起的皮肤及软组织感染并发症、菌血症及脑膜炎等疾病给临床治疗带来巨大困难。因此，本文针对脊柱内固定术后MRSA感染治疗和预防措施等相关问题的研究进展进行综述，旨在为脊柱内固定术后MRSA感染的临床治疗及防控提供参考。

1 MRSA的相关研究

1.1 MRSA的分类 目前，MRSA主要分为医院获得性MRSA(hospital-acquired MRSA, HA-MRSA)和社区获得性MRSA(community-acquired MRSA, CA-MRSA)两种。按照48 h标准，患者门诊或入院后2 d内培养出MRSA菌群，且过去1年之内没有住院治疗、手术干预、护理中心长期理疗等经历以及血液透析、留置导管、假体植入等病史，则该感染视为CA-MRSA感染，有以上情况的其他感染视为HA-MRSA感染。与传统的HA-MRSA相比，CA-MRSA具有更强的毒力以及适应性。对于脊柱内固定手术来说，其术后感染主要由HA-MRSA导致。但有研究[1]发现，从流行病学和微生物学标准来看，与CA-MRSA相比，HA-MRSA感染率在近年来有所下降，且该研究预测CA-MRSA在未来有可能取代传统HA-MRSA。

1.2 MRSA的毒力 MRSA的毒力是由多种因素决定的，包括一系列毒素、黏附因子以及抗免疫应答等多种毒性决定因素，而这些毒性因素进一步促进了生物膜(biofilm)的形成以及细菌抗药性的产生和进展。针对脊柱内固定手术来说，MRSA很容易在内固定器械或植入物表面繁殖，并分泌大量多聚基质如多糖蛋白、纤维蛋白等，并进一步形成膜样蛋白复合物即生物膜。生物膜除了能使细菌附着在生物或非生物表面外，还能有效地保护MRSA免受抗菌药物和宿主的防御。因此，生物膜有助于延长感染周期，稳定细菌定植，并进一步促进MRSA在医院和社区环境中的传播[2-3]。此外，生物膜不仅可以使MRSA在体内存活并快速繁殖，还可以使细菌耐药性提高100倍，甚至使万古霉素的最低抑菌浓度(MIC)也显著增加[4]。由于生物膜使MRSA的毒力和发生率显著增加，导致脊柱内固定术后MRSA感染的破坏性以及并发症愈发严重，因此，对于脊柱外科医生来说，在治疗脊柱内固定术后MRSA感染时，最重要的是面对内固定器械植入后MRSA所形成的生物膜的相关治疗。

1.3 MRSA的流行病学特点 手术部位感染(surgical site infection，SSI)是脊柱内固定术后常见并发症之一，文献[4-5]报道脊柱术后SSI发病率为0.2%～16.1%，一项最新的Meta分析显示，脊柱内固定术后SSI发病率为3.1%[6]。自1961年英国Jevons发现第一株MRSA以来，MRSA的检出率逐年增高。MRSA是脊柱内固定术后感染的主要致病菌之一，且MRSA对多种抗菌药物有较高的耐药性，比MSSA及凝固酶阴性葡萄球菌有着更严重的感染并发症及复发率[7-8]。2013年中国CHINET细菌耐药性检测数据表明，金黄色葡萄球菌的检出率为9.61%，MRSA的平均检出率为45.2%，最高为72%[9]；Koutsoumbelis等[10]报道84例后入路腰椎内固定术后感染的致病菌中，MRSA所占比率为34.5%；Abdul-Jabbar等[11]在针对脊柱术后感染的研究中发现，金黄色葡萄球菌阳性标本占送检标本总数的45.2%，其中15.5%为MRSA；Zhou等[6]的脊柱手术后SSI发病率的相关研究显示，检出病原菌中MRSA占23.1%。此类患者普遍感染症状严重，易形成手术-感染-治愈-复发-再治愈的恶性循环。不仅降低患者的生存质量，也增加相关并发症的出现以及患者的经济负担，因此，MRSA已成为临床治疗脊柱内固定术后感染的关注重点之一。

1.4 MRSA感染的危险因素 脊柱内固定术后MRSA感染相关危险因素主要可分为三类：术前、术中及术后危险因素。术前危险因素包括MRSA定植以及患者自身状态。与术中及术后临床干预相比，术前的宿主因素对SSI风险的影响更大[12]。MRSA与其他金黄色葡萄球菌类似，具有共生菌和致病菌的双重特点，人鼻前庭是其常见定植部位，其他部位还包括腋窝、腹股沟及胃肠道等，定植方式分为持续定植和间歇定植两种。术前MRSA鼻腔定植阳性与脊柱内固定术后MRSA感染具有相关性，Thakkar等[13]在对519例脊柱术后患者进行回顾性分析发现，术前30 d内的鼻腔MRSA定植筛查试验结果(阳性率4.8%)表明，脊柱内固定术后感染合并MRSA与术前MRSA定植具有很强的相关性。一项关于金黄色葡萄球菌定植的研究[14]发现，与感染高风险患者相比，骨科医生虽然在MRSA定植率上与其相近，但是骨科医生的MSSA定植率(35.7%)高于患者(18.0%)。可能与菌群一旦附着于内固定器械并产生生物膜后，将出现耐药性的改变进而出现MRSA感染有关。其他研究[15]表明糖尿病是脊柱内固定术后感染的独立危险因素，且糖尿病患者的感染风险是非糖尿病患者的1.9倍，可能与糖尿病患者体内利于细菌繁殖的高血糖环境有关；肥胖也多次被报道为脊柱内固定术后感染的危险因素[16]，Campbell等[17]回顾分析1 708例脊柱和关节术后感染的患者，其中MRSA感染的患者中，肥胖是其独立危险因素。同时Abdallah等[18]研究发现，身体质量指数(BMI)每增加5%，脊柱内固定术后感染的风险增加21%。此外患者低蛋白血症及吸烟史也与脊柱内固定术后MRSA感染存在相关性。Deng等[19]在2 252例接受胸腰椎手术患者的队列研究中发现，术后出现感染的患者最常见的病原菌为MRSA，且冠心病、糖尿病以及男性患者是SSI发病率增加的预测因子。

而针对脊柱内固定术后MRSA 感染，尤其值得注意的是术中手术相关因素导致的感染。脊柱手术时间相对较长，且脊柱手术涉及内固定材料植入以及术中透视等辅助检查，手术切口暴露时间较长，增加了与病原菌接触的机会，使得患者术后感染率增加，研究[20-22]报道手术时间>3 h会导致手术风险显著增加；其他手术相关因素还包括手术部位、手术入路等。从手术部位来看，脊柱内固定术后SSI发病率由高至低依次为胸椎、腰椎、颈椎，这可能与胸椎病变多合并截瘫以及手术时间长、出血量大、创伤大有关；从手术入路来看，后路手术相比前路手术的SSI发病率更高[21]。此外，有研究[23]报道手术开始时间段为晚间也是脊柱内固定术后感染的独立危险因素，该结论可能与晚间手术室人员流动过多，空气流通导致扬尘和细菌扩散和积累，以及晚间术者疲惫和精神因素有关。术后危险因素包括术后输血、引流管放置及长期卧床等。

因此，脊柱内固定术后MRSA感染患者不仅有可能通过自身菌群定植而发生感染，也有可能在手术过程中发生手术相关性感染。患者自身危险因素与手术相关因素共同作用影响患者术后MRSA感染的发生，在脊柱内固定术前及术后着重关注具有上述明显危险因素特征的患者，以及在制定手术方案时，对于需要进行长时间手术及复杂手术的患者进行早期预防，对脊柱内固定术后MRSA感染的防控及早期治疗具有重要意义。

2 脊柱内固定术后MRSA感染的诊断

脊柱内固定术后MRSA感染的早期临床症状并不典型，结合目前现有报道及临床经验，脊柱内固定术后MRSA感染的患者可出现突发或反复高热，体温可达40℃甚至以上，切口渗出以及深压痛，因术后MRSA感染的临床表现与其他病原菌感染类似，所以临床上需借助影像学及实验室检查综合分析。影像学检查中磁共振成像(MRI)可以较为准确地定位感染病灶及感染范围，并且可以清楚地显示神经受压情况，是目前诊断脊柱内固定术后MRSA感染的最佳影像学检查之一。由于正常血肿与感染脓肿的术后影像不易区分，在脊柱内固定术后MRSA感染的早期诊断中，影像学的作用有限。此外，常规实验室检测指标有血常规检测、C反应蛋白、红细胞沉降率(ESR)以及降钙素原(PCT)等，上述炎症指标若出现持续升高或下降后又反复升高，应高度注意。并且在脊柱内固定术后MRSA感染的患者中，C反应蛋白通常升高且特异性最好[24]，可以相对有效的反映感染状态。但是，由于C反应蛋白及ESR在脊柱内固定术后感染中通常是升高的，因此针对脊柱内固定术后MRSA感染患者，综合检测C反应蛋白、ESR以及PCT比单纯检测某一炎症指标更加有效，可以大大提高脊柱内固定术后MRSA感染的确诊率[25]。目前认为血培养及药敏试验依旧为诊断脊柱内固定术后MRSA感染的“金标准”以及合理选择抗菌药物的主要依据，但脊柱内固定术后感染患者的血培养结果在一定情况下可存在阴性。BIackmur等[26]报道在临床高度怀疑脊柱内固定术后感染的患者中，培养阳性率仅为65%，可能与培养时间以及植入物表面形成的生物膜有关[27-28]。此外，患者手术部位的脓液、穿刺液以及分泌物均可同时进行病原菌培养，提高术后感染确诊的准确性并进一步明确感染病原菌类型。

3 脊柱内固定术后MRSA感染的治疗

脊柱内固定术后MRSA感染的早期治疗有两个主要目标：清除感染和保留内固定。综合目前文献报道及临床经验，脊柱内固定术后感染的常规外科处理方法为：在确诊SSI后，建议在行抗菌药物治疗前进行微生物学检验，手术清创，去除坏死及感染组织，术中以过氧化氢、碘伏、生理盐水等反复冲洗切口。术后及时给予有效抗菌药物治疗，建议每隔2～3 d行引流液培养[29-30]。由于MRSA可产生一系列毒素并对多种抗菌药物耐药，在确诊MRSA感染后，除上述外科常规干预措施，以万古霉素为主的糖肽类抗生素已成为治疗脊柱内固定术后MRSA感染的金标准，但随着MRSA感染的增多以及万古霉素在临床上的长期应用，万古霉素的最低抑菌浓度逐年上升[31]，目前尚未出现耐万古霉素的MRSA，但MRSA的耐药问题仍需高度重视。根据美国感染病学会(IDSA)发布的成人和儿童MRSA感染的临床实践指南，对于早发性脊柱植入物感染(术后<30 d)，建议行抗菌药物治疗至脊柱融合完成，对于迟发性感染(术后30 d)，建议取出内固定装置[32-33]。Agarwal等[34]的一项涵盖49篇文献的研究强调了内固定物移除对于避免脊柱内固定术后感染复发的重要性，同时该研究中也表明感染最常见的细菌为MRSA。

4 脊柱内固定术后MRSA感染的预防

4.1 MRSA术前筛查及去定植 针对脊柱内固定术后MRSA感染的治疗，术前筛查和清除MRSA定植格外重要，可起到一定预防作用。在术前30 d进行MRSA筛查，并外用莫匹罗星进行鼻腔携带者去定植治疗，脊柱手术后MRSA的SSI发病率可有所降低[13, 35]；在一项关于脊柱外科SSI危险因素及预防的共识会议上有学者提出脊柱手术前是否应进行MRSA常规筛查，最终认为在脊柱手术后金黄色葡萄球菌及MRSA SSI感染高发病率的医院，MRSA筛查可能是有用的[36]。此外，也有学者探讨患者术前使用葡萄糖酸氯己定(CHG)沐浴，研究最终证实术前CHG沐浴可降低SSI发病率[19, 37]。但也有研究[38]指出MRSA携带者不一定与脊柱内固定术后MRSA感染相关，但与引流管尖端细菌培养阳性相关，同时该研究指出，对于是否存在MRSA定植的患者，术后SSI发病率的比较差异有统计学意义，因此目前很难证明单独使用莫匹罗星去定植后可有效降低脊柱内固定术后MRSA感染发病率，但由于MRSA携带者很大可能发生内源性感染，因此，术前筛查以及鼻腔定植的清除依旧十分重要。

4.2 内植物抗菌改良 脊柱内固定术后MRSA感染的发生与内植物表面的生物膜密切相关，因此，从控制生物膜的形成角度来预防感染发生可以对脊柱内固定术后MRSA感染的控制起到积极作用。Chen等[39]采用水热法在钛表面制备了锌和锶纳米涂层用于内植物，由于涂层中锌和锶的结合，钛的材料性能、早期成骨效果和抗菌能力都得到了提高；Dong等[40]利用多酚层(聚单宁酸)作为中间体，将细胞膜与内植物表面结合，在宏观水平上制备可控制的生物活性细胞膜基涂层，用于骨科/牙科内植物，表现出良好的生物相容性和巨噬细胞免疫调节能力，并可能降低内植物感染尤其是金黄色葡萄球菌感染的风险；Elliott等[41]利用碱性水热处理(AHT)在纳米水平上仿生钛合金表面，研究结果表明，在钛表面生成的纳米结构具有显著的杀菌性能；Wang等[42]使用聚多巴胺(PDA)、ZnO纳米粒子(nZnO)和壳聚糖(CS)/纳米羟基磷灰石(nHA)，在钛植入物上制备了层次杂交生物涂层，显著抑制金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的生长。此外，抗菌药物浸泡内植物可用于预防感染，研究[43-44]表明，术前采用万古霉素浸泡内植物与等量万古霉素喷洒切口比较，浸泡组患者感染率为0.2%，而喷洒组感染率为2.6%，且术后证实并无感染并发症的出现。

5 小结与展望

脊柱内固定术后MRSA感染已不能作为一个单独的临床问题来考虑，MRSA感染发病率逐年上升，尤其是在脊柱内固定术后，MRSA在脊柱手术的感染中占独特地位，MRSA在内固定物上形成的生物膜使治疗非常困难。对于控制脊柱内固定术后MRSA感染发病率，目前临床医务人员的关注重点应为如何有效筛查及预防术后MRSA SSI，由于大部分内源性MRSA均可导致术后SSI，因此，下一步在处理存在MRSA定植患者时，需考虑应用合适的治疗及去定植方案在术前清除MRSA。

有效控制MRSA SSI可降低手术后感染对脊柱内固定手术效果的损害。目前现有方法对于清除MRSA定植以及预防脊柱内固定术后MRSA SSI的有效性还有待进一步研究，目前MRSA的鼻腔定植与SSI的相关性，可进一步证明MRSA去定植可有效降低脊柱内固定术后SSI发病率，甚至降低MRSA SSI发病率，因此，在脊柱内固定术前对存在相关风险人群进行筛查和去定植十分重要。临床上可以采用改良内植物表面性状及抗菌药物浸泡内植物来预防感染发生，尽管上述方法并未在临床广泛应用，内植物表面性状的改变及浸泡后是否会影响成骨效果以及对机体产生不良反应，还需要大量临床病例来验证其稳定性和有效性，但上述方法为脊柱内固定术后MRSA感染的预防提供了广阔思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。