基于“以通为用，以降为和”理论探讨甲氨蝶呤胃肠道不良反应辨治

徐浩东 程增玉 唐晓颇 周新尧 姜 雯 李 达 庞枫韬

中国中医科学院广安门医院风湿病科，北京 100053

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的慢性、致残性疾病，全球患病率为0.5%～1.0%[1]，RA骨破坏引发的致残问题十分严峻[2]，降低免疫反应、控制疾病活动度有助于改善预后，提高患者生活质量。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）即是治疗RA 的一线免疫抑制剂，20 世纪80 年代至今，MTX 应用于RA 被视为本病锚定药，在RA 临床治疗中发挥不可替代的作用[3]。然而MTX 的不良反应，如胃肠道反应、肝损伤、肺间质病变、骨髓抑制、脱发、皮疹、高血压病、视网膜损害等限制了其临床应用。其中，胃肠道不良反应最为常见[4-6]，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、纳差、消化不良等，国外存在服本药后出现危及生命的凋亡性肠病的案例报道[7]。

MTX 胃肠道不良事件不容小觑，然而现代医学对MTX 胃肠道不良反应尚无针对性的解决方案。从传统医学中寻找辨治理论，减少其不良反应，扩大应用范围，对控制RA 病情进展有重要意义。“以通为用，以降为和”是根据六腑生理特点所凝练出的治则，对于MTX 胃肠道不良反应，运用此理论进行辨证施治，充分发挥传统医学减毒增效之优势，有助于改善或预防MTX 胃肠道不良反应。基于此，本文着眼于临床问题，以MTX 胃肠道不良反应为切入点，梳理其临床现状，从中医经典理论“以通为用，以降为和”探讨本症临床辨治思路，以期飧益于临床。

1 MTX 胃肠道不良反应研究概况

MTX 在RA 治疗中应用广泛，但其胃肠道不良反应相关研究并不丰富。赵娅等[8]进行了小剂量MTX不良反应方面的文献研究，研究者检索了国内外主流数据库1995—2020 年的相关个案报告，结果显示，不良反应以胃肠道最多（27.5%）。一项文献综述[9]分析了不同剂量下MTX 的不良反应后，建议临床医师根据患者状态、病情活动度予以个体化的服药剂量。为探究MTX 胃肠道毒性相关机制，Zhou 等[10]进行动物实验，研究MTX 胃肠道毒性与免疫反应、肠道菌群之间的关系，结果发现，MTX 给药后小鼠肠道微生物群的种群、多样性和主要成分以时间依赖性方式发生显著变化，表明肠道微生物群对MTX 诱导的肠黏膜炎有显著影响。上述研究提示临床医师在应用MTX 时，不仅要评估RA 疾病的活动度，同时也有必要关注患者肠道微生物，以更好地指导MTX 用量，减少不良反应的发生。

2 传统医学对药物不良反应的认识

传统医学对药物不良反应有许多经典记载，如《类经》曰：“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏。”古人认为疾病源于阴阳偏颇，治之以“偏味”之药，可以纠正机体正邪之盛衰。通过长期观察，发现并总结药物的四气五味，凝练出“中药七情”，以指导复方配伍，调整机体阴阳、寒热、虚实之偏颇，如《神农本草经》云：“药有阴阳配合……有相杀者。”《本草纲目》云：“相杀者，制彼之毒也。”即是通过药物的配伍，形成有效复方，既发挥疗效，又减少不良反应。现代研究认为RA 等风湿免疫病，发病根源在于免疫紊乱，患者机体处于免疫亢进状态，故临床予以免疫抑制剂调控免疫反应。MTX 即是经典的免疫抑制剂，以中医理论视之，则本药属于“偏味”之品，对机体有一定损害，故在应用本品时，应斟酌配伍，借他药之偏性减少其“毒”性。如一项包含11 项研究、956 名受试者的系统评价[11]指出，中成药正清风痛宁联合MTX 使用可以提高疗效并减少不良反应，体现了中医减毒增效之优势。

3 “以通为用，以降为和”理论释义与延伸

“通”，《说文解字》云：“通，达也。”《易》记载：“有往来不穷谓之通。”“用”，本意为使用、采用，《说文解字》谓其“可施行也”。“降”，《尔雅》曰：“落也。”“和”，本意为和谐、协调。“以通为用，以降为和”是指六腑畅通，将饮食水谷吸收、向下传导，发挥正常功能，呈现和谐状态。正如《素问·五脏别论》云：“六腑者，传化物而不藏，故实而不能满也。所以然者，水谷入口则胃实而肠虚，食下则肠实而胃虚。故曰实而不满，满而不实也。”此段论述以胃肠生理过程为例，强调了“通”与“降”为六腑生理机能的核心，被后世医家奉为经典。

然而，《医述》云：“腑病以通为用也……此通勿执攻下。”明确告诫后世医家，六腑之病要以“通”为治疗核心，但通之之法，各有不同，切不可只识攻下。中医古籍中将消化系统的重要关口称为“七冲门”，其功能的正常是消化系统畅通的前提。《医宗必读》中记载：“七门者，一气贯通，无有雍塞，雍塞则气闭而绝矣。”就脾胃功能而言，《本草求真》曰：“胃以降为和，和则脾益上升而健运……阳明阳土，得阴始安。”《医学真传》：“食入于胃，随食随消，若有停滞，自然不宁，即当呕吐。”就气机升降而言，《医碥》云：“气有降则有升，无降则无升，纯降则不升。”以上论述从不同角度指出，气机畅达、脾胃健运，升降相因，饮食精微“以灌四傍”，机体功能正常；若胃肠不通，气机当降反升，即在“未通、未降”的情况下，可出现消化系统症状，可见，“通降和合”对肠胃功能至关重要。

4 通降失司是MTX 胃肠道反应的根本原因

MTX 胃肠道不良反应的病机根本为气机通降失司，然就“五脏一体观”而言，气机失调可涉及多个脏腑，同时尚需考虑到原发病的病机特点，RA 病程长，随着病情进展可伴发多系统病变[12]。因此，RA 本身就存在脏腑失调，故应结合RA 疾病特点，综合分析脏腑功能失常，有助于整体把握“通降失司”之脏腑。

4.1 脾胃为一身升降之枢，失和则诸病生焉

升降协同、气机调畅是进行正常生命活动的前提，脾胃同居中焦，升降相因，为气机之枢纽，对全身气机具有重要的调节作用，如《四圣心源》云：“脾升则肾肝亦升，故水木不郁；胃降则心肺亦降，则金火不滞。”生理状态下，脾胃升降处于一种和谐的状态，升中有降，降中寓升，共同组成气机升降之中枢，带动五脏六腑之气机运行。病理情况下，脾胃升降失和，可能影响到全身多个脏腑病变，而以胃肠道病变最为常见，且常为首发症状。胡建华等[13]对脾胃升降理论源流及发展进行梳理，指出其对消化系统疾病诊治的重要指导意义。

RA 的中医病名为“尪痹”，“尪”之本义为“腿部骨骼弯曲残疾”，后引申为孱弱，此病名的推广旨在强调本病于正虚时起病、于体弱时加重，告诫医师应及时治疗，顾护病者正气。然而临床予以“偏性”之MTX 治疗，复伤正气，脾胃受损，难以纳运，胃气不降反致冲逆于上则可见呕吐、反酸、腹胀、纳差、便秘等症；脾气不升则清阳不升，易于生湿，多见腹胀、泄泻、腹痛等症。临床种种表现，皆源于脾胃失和。

4.2 肺与大肠相合，上下协同助腑气通畅

呕吐、纳差之病位主要在胃，而腹痛、腹泻之病位主要在肠，肠、胃同属六腑，功能上均以通降为顺，两者可相互影响。同时，根据中医学“五脏一体观”，肺与大肠相表里，肺主宣发肃降，与大肠的传导功能密切相关，一方面，肺的肃降有利于大肠的向下传导；另一方面，大肠的传导也反过来有助于肺气的宣通。

既往基础研究[14]探究了传统医学中肺与大肠相表里的科学意义，从微生态学对肺与大肠相表里进行解读，认为肺与大肠具有解剖学上的同质性，二者具有相似的生理病理特征及微生态菌群，这些相同的菌群或许是肺与大肠经脉联系的基础，学术界应重视肠道菌群研究成果在中医上的应用。亦有以黏膜免疫为切入点，以“肺与大肠相表里”经典理论为指导，对“肺肠合病”与黏膜免疫之间的关系进行了探讨，从传统医学的角度对肺肠合病提供了治疗指导[15]。此外，一项动物实验[16]对便秘模型小鼠肺组织差异表达的蛋白进行了分析，研究认为肠病及肺的机制可能与肺组织氧化应激损伤有关。上述研究从不同角度探究肺、肠之间的关系，尽管其作用机制仍不明确，但可以明确的是，肠病与肺的关系密切，在治疗腹痛、腹泻、便秘等肠道反应时，通过宣降肺气，可协助肠腑通畅。

肠道菌群平衡的紊乱可能在RA 发病机理中起着重要作用，肠道生态失调与参与RA 发展的自身免疫机制有关[17-18]。肺与大肠关系密切，RA 肠道菌群紊乱，势必影响肺之宣发肃降。而肺之功能异常同样会干扰肠腑之通降，二者互为因果。因此在RA 中，患者本身就存在肠腑疾患，易患肺部疾患，在MTX 的干预下，更易出现二者的功能异常，肺气上逆，腑气不通，出现消化系统疾病。

4.3 肝升胆降，助脾胃之运化，和降六腑之气机

MTX 药后脾胃通降功能失司，引起胃肠道不良反应，也与肝胆的疏泄调节关系密切。肝胆主疏泄一身之气机，调节脾胃功能，促进脾胃消化吸收和饮食物代谢。若肝胆气机不畅，则脾的运化、胃的受纳、小肠的受盛、大肠的传导等功能都会收到影响，可能出现纳差、腹胀、腹痛、便秘、泄泻、呕吐等不良反应。

国医大师路志正认为，情志因素在RA 病变过程中起重要作用[19]，RA 患者多为女性，女子以肝为先天，若长期情志不舒，肝血亏虚，肝体失养，肝胆之气横逆，乘犯脾土，则见运化不利。一项研究[20]表明，RA患者普遍存在睡眠质量差、抑郁等症状，抑郁能加重RA 疾病活动度，降低用药反应。孔祥军等[21]结合临床经验，指出肝胆在胃食管反流病发病环节中的核心作用，并提出疏肝、利胆、降逆、滋阴等治法。针对MTX 胃肠道不良反应中反酸、烧心等症，可采用疏泄肝胆治法，不仅可以恢复气机之畅达，改善患者之情志，亦可助脾胃之运化，和降六腑之气机。

5 恢复通降是治疗MTX 胃肠道不良反应的关键

在“以通为用，以降为和”理论指导下，恢复MTX药后六腑之通降，有助于减少或预防其不良反应。然恢复通降之职，不仅要调理脾胃，应着眼于整体，辨别虚实，五脏兼顾。《圣济总录》云：“要当安其胃气为本，使阴阳升降平衡，呕逆之病顺愈矣。”

国医大师路志正继承李东垣脾胃学说，尤其重视通降理论[22-23]，作为现代中医风湿病学的奠基人，国医大师路志正在风湿病的治疗中，形成了“持中央、运四旁，怡情志、调升降，顾润燥、纳化常”的治疗理念，此理论与“以通为用，以降为和”理论在MTX 胃肠道损害中的应用机理具有异曲同工之妙。

5.1 辛开苦降贵在通，病宜徐图缓补中

辛开苦降之法为张仲景所创，辛味之药能升能散，苦味之品能降能泄，辛为阳味，可温运脾阳、益气升清；苦为阴味，可肃降浊气，逐邪于外。辛温之品升清气，苦寒之品降浊气，则气机条畅，各行其道。张仲景《景岳全书》记载：“呕而肠鸣……半夏泻心汤……辛入脾而散气……苦入心而泻热。”《张聿青医案》记载：“不纳不饥……泛酸欲吐……脾清不升，胃浊不降……辛开苦降……中脘稍舒，反酸呕吐之势缓。”

对于MTX 药后出现的腹胀、恶心、呕吐等不良反应，宜采用辛开苦降之法，恢复胃腑通降，同时需要顾护正气、补虚建中。RA 病程长，正气受损，缓补中焦，有助于扶助正气、纳运药物。中焦之所以实邪阻滞，失其通降，根本原因在于脾胃虚弱，胃肠蠕动功能减弱，因虚而致实。若单纯用祛邪之法，置培本补中于不顾，虽很快见效，然正气亦伤，胃肠诸症反复发生。若只顾正虚之根本，单纯用补法，则犯“虚虚实实”之戒，病情还有可能加重。郭威等[24]认为功能性胃肠病与脾胃升降不利关系密切，临床治疗针对很多患者以辛开苦降为大法，多能改善其症状，常用方剂如半夏泻心汤。一项meta 分析[25]纳入38 项随机对照临床研究，发现在慢性萎缩性胃炎治疗中，半夏泻心汤在改善临床效果、胃镜结果、中医症状积分上效果优于常规西医治疗（P ＜0.05）。

5.2 苦寒清利通大肠，开启上焦亦有功

对于实邪阻滞大肠的腹痛、便秘等不良反应，习《伤寒论》阳明病篇，拟清利之法。然大肠传导不及，往往会涉及肺部病变，RA 患者常伴发肺间质病变，临床可见咳嗽、咯痰、气短、喘息等症，且需长期口服免疫抑制剂，患者更易患外感。肠腑不通，上焦难降，二者互为因果。此时，当用提壶揭盖之法，开上源以启下流。因此，在治疗时，方选小承气汤，或调胃承气汤，并加入杏仁、桔梗、瓜蒌皮，肃降肺、肠之气，正如《温病条辨》记载：“肺气不降，里证又实者，以杏仁、石膏宣肺气之痹，以大黄荡肠胃之结。”范从畑等[26]基于肺与大肠相表里，从信号通路、通道蛋白、微生态、血液指标等方面探讨了肠病治肺的理论基础，并提出了提壶揭盖、培土生金等治法。李立华等[27]将100 例腰麻术后便秘患者随机分为开塞露和加味桔梗汤组，干预7 d，以排便情况为主要观察指标，发现加味桔梗汤组效果优于对照组（P ＜0.05）。

5.3 肝气乘脾不小觑，疏肝健脾是关键

在MTX 药后，有很多肝脾不和、与肝气相关的不良反应。针对此种情况，疏肝健脾是其治疗大法。同时，马培宏等[28]对医学古籍和现代进展进行梳理，认为肝与大肠功能亦存在密切关系，肝失疏泄是肠腑病发生的重要环节，从肝论治多能取得肯定疗效。因此，对MTX 药后出现胃肠道不良反应的患者，可配伍使用疏肝之品，经典方剂莫过于痛泻要方。此外，酌情加入少量柔肝养血之品，如当归、柴胡。《寿世保元》记载：“痛泻要方，伤食腹痛，得泻便减……责之土败木贼也。”对于反酸明显的患者，可加入左金丸、煅瓦楞、木香、香附等。罗运凤等[29]对溃疡性结肠炎的肝郁脾虚模型小鼠进行研究，以痛泻要方进行干预，发现其作用机制可能通过影响5-羟色胺信号系统而调节炎症，发挥作用。黄方良[30]对166 例肝郁脾虚型肠易激综合征样本进行了随机对照研究，等分为中医组（艾灸+痛泻要方）和西医组（乳酸菌胶囊+马来酸曲美布汀），干预28 d，以《中药新药临床研究指导原则》肠易激综合征临床疗效为结局指标，发现中医组优于西医组（P ＜0.05）。

6 总结

RA 患者MTX 药后的不良反应中，胃肠道症状居于首位，现代医学并无有效防治策略，掣肘了其治疗，缓解此不良反应，中医药有着确切效果与潜在优势。“以通为用，以降为和”是对六腑功能特点的高度总结，以此作为胃肠道疾病的治疗大法应用于临床，有助于减轻MTX 胃肠道症状，扩大其应用范围。本文回顾了RA 应用MTX 治疗后胃肠道不良反应研究现状，以及中医对药物不良反应的认识，结合原发病特点总结出其“通降失和”的病机特点，涉及脏腑广泛，包括脾胃、肺肠、肝胆，由此进一步阐述其详细病机，总结相应的治疗思路。遗憾的是，本文中“以通为用，以降为和” 辨治MTX 胃肠道不良反应的治疗思路来源于临证心得，仅限于理论探讨。在后续研究中，开展相关临床研究及基础实验，借助现代医学科研思路，阐述新时代下传统医学经典理论的内涵，不仅有助于解决临床问题，减轻患者不良反应，更有助于促进中医现代化，实现中西医协同发展。