非酒精性脂肪肝病合并2型糖尿病研究进展

刘玉容 杨梅△ 田新才 黄鑫 黄娜 陈菁莹 赵琦 周洁 黄敬

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550003)

1 流行病学

近年来NAFLD的发病人数日渐增加，国外一项meta分析显示NAFLD的全球患病率为24%，我国为20.09%，发病率呈逐年上升且呈低龄[4-6]。由于种族差异、经济水平、城市发展程度以及饮食习惯的不同，各国家和地区NAFLD的流行病学特征有所差异，NAFLD发病率最高的是南美和中东，其次是亚洲、美国和欧洲，而非洲较不常见[7]。NAFLD与T2DM、心脑血管疾病、多种恶性肿瘤、内分泌疾病、慢性肾脏病等肝外疾病的高发密切相关[8-10]，所以NAFLD仍然是个全球关注的重要公共卫生问题。报告如下。

2 非酒精性脂肪肝病与2型糖尿病

糖尿病是由遗传和环境因素引起的代谢紊乱，导致胰岛素不敏感性、胰岛素缺乏和生物学功能受损。由于该疾病的高发率以及相关的残疾和死亡率，该疾病已成为全球范围内至关重要的健康问题[11]。根据国际糖尿病联合会的糖尿病地图集，中国是世界上患DM最多的国家，占全球DM患者的24%[12]，且近年来患病率呈现明显增长[13-14]。其中2型糖尿病是我国糖尿病主要发病类型，2013年全国调查T2DM平均患病率达10.4%，其全球患病率亦迅速增加，2030年预计增加到5.52亿，约占DM患者的90～95%[15]。其高发与肥胖或超重、血脂异常、IR、高血压等危险因素高发密切相关[16-17]。据调查，T2DM以其随之而来的代谢综合征发病率不断上升，其中T2DM患者中NAFLD高发最为多见。NAFLD在普通人群患病率为20～33%，而在T2DM患者中的NAFLD发病率高达70～80%[18-19]。

据报道证实，T2DM的诱发因素如肥胖、超重、血脂异常、IR抵抗、高血压等也增加NAFLD的发病风险，且IR是T2DM合并NAFLD高发的主因[20-22]。加之T2DM长期处于高血糖状态，使患者体内未吸收的葡萄糖在肝脏内转化成肝糖原，过多的肝糖原在肝脏内转化成脂肪储存于肝细胞内，导致肝细胞的炎症，诱发NAFLD[23-24]。同时，NAFLD病变以肝细胞弥漫性大泡性脂肪性变为主要病理特征，是一种与IR、遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤[25]，是肝酶异常和慢性肝损害的主要病因之一，其肝损害可进展为肝纤维化和肝细胞癌，增加糖尿病发病[26]。因此，T2DM合并NAFLD患者血糖、血脂等代谢更加紊乱，使血糖更加难以控制并且心脑血管疾病发病风险也相应增加，甚至增加肿瘤发病的风险[27-29]。

最新版的国际专家共识声明中指出，NAFLD是多因素共同作用导致的涉及多系统一种与代谢紊乱有关的疾病，可能与多种内分泌代谢疾病，病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等共同存在，85%的NAFLD患者中至少有1/3患者存在代谢风险因素，建议将NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病(MAFLD)，此概念的提出更加强调了NAFLD与T2DM之间的相关性[30-31]。

3 胰岛素抵抗与糖脂代谢

胰岛素抵抗是T2DM和NAFLD的共同病理生理特征。NAFLD主要受遗传、代谢、应激等相关因素的影响，目前发病机制尚未完全阐明，目前比较接受的是“多重打击”学说[32]，而其中IR是NAFLD主要的发病机制之一，目前认为占主导地位[33]，同样也是T2DM的发病机制之一。

非酒精性脂肪肝患者在其合并2型糖尿病的情况下IR现象更为严重。肝脏是胰岛素发挥作用的主要靶组织，也是调节机体糖、脂质代谢平衡的关键器官。胰岛素抵抗加重是大多数肝脏脂质的来源，IR使胰岛素抑制脂肪酶的活性下降，外周组织脂肪分解增多，游离脂肪酸水平增高，大量的游离脂肪酸氧化和利用不足，从而脂化致三酰甘油升高，肝细胞内脂肪运肝的能力受限,肝细胞内堆积大量脂肪造成肝损伤，而脂肪肝使胰岛素抵抗现象进一步加重,形成恶性循环,导致病情逐渐恶化[34-35]。肝内脂肪的积累在肝脏水平上改变胰岛素信号，促进糖异生，然后促进高血糖并增加T2DM的风险。

3.1炎症、IR与糖脂代谢 NAFLD合并T2DM的发生和发展与炎症密切相关，研究发现涉及多种转录因子信号通路[36-39]，如NF-κB、JNK、SIRT1/UCP2、SIRT1/FoxO1、AMPK/TFEB、SREBP-1c/Cidea、AMPK/FOXA2/MCAD等信号通路。T2DM患者的高血糖状态及NAFLD的肝脏脂肪积聚可分别通过多种促炎因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、C反应蛋白(CRP)等，或模式识别受体如TLR-4、或FFA激活的各种蛋白激酶C亚型等激活相应炎症途径[40-43]，从而激活炎症细胞因子信号传导，阻断靶组织细胞内胰岛素信号传导，引发IR，从而加重糖脂代谢紊乱，促进T2DM及NAFLD的发生发展。

3.2肝细胞因子、IR与糖脂代谢 肝细胞因子(hepatokines)是一类是由肝细胞分泌的蛋白质，可以通过自分泌、旁分泌和内分泌信号影响葡萄糖和脂质的代谢过程，参与调节肝脏及肝外组织的糖与脂质代谢。可在炎症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、全身能量平衡和代谢性疾病中起调节作用[44-45]。肝细胞因子分泌水平的变化参与代谢功能障碍的发生，与NAFLD、IR及T2DM有联系的肝细胞因子包括胎球蛋白A(Fetuin-A)、成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)、血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL3)、硒蛋白P、视黄醇结合蛋白4(retinol-binding protein 4,RBP4)等[46-47]。

其中，Fetuin-A是一种血清糖蛋白，在人体内主要由肝脏分泌，是胰岛素受体酪氨酸激酶的天然抑制剂，是TLR4的内源性配体，使FFA激活TLR4，诱导脂质相关的IR。与肝脏脂肪堆积成正相关，也是T2DM的一项独立危险因素[48]。FGF-21主要在肝脏表达，对肝脏有重要的保护作用，FGF-21可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路，调控糖脂代谢[49]。其通过增加长链脂肪酸活化、β-氧化，促进脂肪酸处理，减轻肝细胞脂肪酸积累，减少肝脏脂肪含量，减轻脂毒性及NAFLD与T2DM进展[50]。ANGPTL3具有调节脂质代谢和促进血管生成的作用，可与脂肪组织特异结合，通过促进脂肪细胞脂解释放脂肪酸和甘油，并转移到肝脏用于合成甘油三酯和葡萄糖完成能量从脂肪细胞到肝脏的转移，从而增加血中游离脂肪酸的水平。ANGPTL3与胰岛素抵抗互为因果，形成恶性循环，在糖尿病并发高脂血症中可能起着重要的病理生理作用。是糖尿病与脂代谢紊乱的一个连接点，与T2DM及NAFLD糖脂代谢及关系密切[51-52]。硒蛋白P具有清除活性氧和自由基的能力，硒蛋白表达量增高，机体细胞POS就过量被清除，降低腺苷磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化水平，继而导致胰岛素信号转导中磷酸化过程异常，导致胰岛素表达与分泌代偿性增高而敏感性逐渐下降，影响IR，从而影响T2DM及NAFLD发生发展[53-54]。

3.3脂肪细胞因子、IR与糖脂代谢 脂肪组织能分泌数量可观的脂肪细胞因子,与NAFLD合并T2DM的发生和发展密切相关。脂肪细胞因子如脂联素(APN)、抵抗素、瘦素、内脂素、趋化素、视黄醇结合蛋白4(RBP4)、丝氨酸蛋白酶抑制剂等，当其水平改变或者基因受损，胰岛素信号传导受损，诱导IR[55-57]，进一步促进肝脏脂肪变性、炎性反应及纤维化的发生及发展。同时改变肝星状细胞(HSC)中相关脂肪细胞因子的表达，影响HSC活化和增殖，影响NAFLD合并T2DM的发生和发展。

由于NAFLD患者肝脏发生肝脂肪变性，释放的细胞因子改变可扰乱正常的糖代谢，促进IR及T2DM的发生与发展。T2DM患者存在IR，影响脂质代谢的同时影响炎症因子水平及炎症通路，从而导致NAFLD的发生与发展。糖与脂质代谢紊乱在NAFLD、IR及T2DM的相互交错过程中形成恶性循环，影响NAFLD合并T2DM的发生和发展。

4 展 望

近20年随着NAFLD、T2DM的高发，肝是糖代谢、脂类代谢的枢纽，因糖与脂质代谢紊乱在NAFLD、IR及T2DM的相互交错过程中形成恶性循环，导致NAFLD合并T2DM患者严重的肝损坏，以至病情逐渐恶化。研究非酒精性脂肪肝与2型糖尿病的相关关系，可为NAFLD合并T2DM患者提供早期干预手段及治疗方向，尽管关于炎症、细胞因子、IR、糖脂代谢关系的研究已有很多报道，但其相关病因及调节异常机制较为复杂，需要更深层次的探索和研究，我们期望未来为NAFLD合并T2DM的诊疗提供新的策略，降低其致残及致死率。