H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤1 例并文献复习

李志敏，靳 松（天津市环湖医院，天津 300350）

病例男，38岁，2 月前无明显诱因出现双眼视物模糊，由阴暗处转移至明亮处时明显，不伴头痛头晕，不伴恶心呕吐，不伴意识障碍，不伴肢体活动不利加重，未予重视，未行诊治。1 周前自觉视物模糊有所加重，就诊外院查头CT 示右侧脑室占位性病变，为求进一步诊治入我院。

体格检查及辅助检查：体温 36.1℃，心率88 次/min，呼吸19 次/min，血压132/94 mmHg。一般情况良好，发育正常。神经外科检查：神清，对答切题，颈软，眼球活动自如，粗测双眼视力下降，双眼左上象限视野缺损。双侧面部及躯体感觉对称，无迟钝及过敏，四肢活动正常，膝腱反射存在，感觉共济正常。头部MRI 示：颅内占位性病变，病灶范围广泛，位于右颞岛叶、右侧基底节、右侧丘脑、双侧脑室壁、透明隔、胼胝体、右侧脑室内及鞍上池，T1WI 呈稍低信号，T2WI 呈稍高、低信号，GRE 可见低信号，病变形态不规则，边界欠清，周围未见明显水肿，右侧脑室扩张，中线结构左偏（图1a～1c）。头部增强MRI 示：部分病灶呈轻度强化改变，强化程度不均匀，边界不清楚，部分病灶未见强化改变（图1d～1f）。

诊断与治疗经过：结合患者症状及MR 所见，诊断为胶质瘤。患者经神经外科会诊后于入院后第3 天行全麻下开颅肿瘤切除术，术中见肿物边界欠清，血运丰富，色灰红，质软，电凝肿瘤表面病理血管，分块切除肿物，将位于侧脑室处肿瘤切除，术中可探及同侧脑室颞角，可见颞角扩张，肿瘤沿脑室壁侵袭生长。术后给予托烷司琼止吐，甘油果糖氧化钠与甘露醇交替脱水降颅压，注射矛头蝮蛇血凝酶止血，补液等。患者术后发热，腰穿并给予对症治疗后好转，复查头MR 增强示病变切除满意。术后病理：（右侧脑室）弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变（WHO Ⅳ级）。免疫组化：GFAP（+），Olig-2（+），Syn（+），H3K27M（+），H3K27Me3（散+），IDH1 R132H（部分±），MAP（+），NeuN（-），NF（2F11）（-），P53（+），S-100（+），CD34（血管+），Vimentin（部分+），CD68（个别+），ATRX（-），Ki-67 阳性表达指数约为30%（图2a）。为选择合适的化疗药物，进一步行分子基因测序，结果证实H3K27M 突变阳性（图2b）。

讨论2016 年世界卫生组织对弥漫性中线胶质瘤进行了全新的定义，这是WHO 首次将组织学特点和基因改变相结合作为命名标准[1]。现已知，H3K27M 突变也可见于神经节细胞胶质瘤（ganglioglioama，GG）、毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）及室管膜肿瘤（以室管膜下瘤为主），因此并不是所有H3K27M 突变的肿瘤都是弥漫性中线胶质瘤，必须满足以下4 条标准：①病变呈弥漫浸润性生长；②病变位于颅内中线部位；③病变组织学表现为胶质瘤；④存在H3K27M 突变。H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤是中枢神经系统罕见的一类肿瘤，常见于儿童和青少年，5～11 岁是发病的高峰年龄[2]，成人少见。发生于儿童的弥漫性中线胶质瘤已被广泛报道[3-5]。病变呈弥漫浸润性生长，主要位于中枢神经系统中线位置，如丘脑、脑干及脊髓等[6]；临床症状往往取决于肿瘤的生长位置[7]。发生在脑干的肿瘤表现为锥体束征、脑神经损害以及小脑症状等；病变位于丘脑时则以颅内压异常、偏身运动障碍为主要症状；发生于脊髓的肿瘤往往出现肢体运动障碍、严重者导致瘫痪及大小便失禁。肿瘤呈现形态多样的组织学特点，主要为星形细胞瘤样或少突胶质细胞瘤样[8]。该肿瘤侵袭性高且预后差，被归为WHO Ⅳ级肿瘤[1]。现已知H3K27M 是否突变与患者预后显著相关，突变者平均生存期相对减少[9-10]。

影像学表现：MRI 检查肿瘤常位于中线部位，病变分布范围广，病灶主体呈长T1长T2信号，瘤内存在坏死、囊变、出血时信号不均匀[10]，有时可伴有弥散受限。MRI 增强检查表现多样，斑片状强化、结节样强化、环形强化、线样强化或无强化改变[12]。肿瘤周围可存在不同程度水肿[11]，也可无水肿，有时也可合并非交通性脑积水[12]。影像学诊断对该病无特异性，易误诊。

病理及免疫组化：2016 年WHO 肿瘤分类将弥漫性中线胶质瘤划分为高级别胶质瘤，该肿瘤以星形胶质细胞分化和组蛋白H3 基因H3F3A 或更为少见的HISTlH3B K27M 突变为主要特征[13]。组织学形态表现肿瘤细胞单一、体积小，偶见多形性大细胞，一部分肿瘤存在坏死和核分裂象。胞质表达微管相关蛋白-2（MAP-2）和神经细胞黏附分子-1（NCAM-1），胞核表达少突胶质细胞转录因子-2（Olig-2），胞质和胞核表达S-100 蛋白（S-100），胞核H3K27M 突变呈阳性表达[14]。

鉴别诊断：该肿瘤需与以下病变进行鉴别：①淋巴瘤，好发于大脑半球深部白质区域，单发或多发病灶，信号相对均匀，病变主体呈稍长T1稍长T2信号，DWI 呈高信号，一般无出血、坏死及囊变，符合其病理特点（瘤细胞排列密集，间质成分少，细胞核/质比例高）[15]。肿瘤呈明显均匀强化，但一般不表现高灌注改变，这是由于淋巴瘤本身是乏血供肿瘤，明显强化是血脑屏障破坏造影剂外漏所致。②幕上室管膜瘤，主要发生于脑室内（侧脑室三角区为其最常见部位），也可发生于脑实质（主要位于额顶叶及颞枕顶叶交接区）。室管膜瘤分为完全实质型和部分囊性型[16]。临床以部分囊性型肿瘤多见，肿瘤通常较大，囊变显著，实性部分相对较少且位于肿瘤一侧，呈稍长T1稍长T2信号，囊变部分呈长T1长T2信号表现，增强扫描实质部分和囊壁常同时出现强化，而囊性部分无强化；完全实质型室管膜瘤，出血和钙化多见，因此信号呈不均匀改变，增强扫描呈显著不均质强化。③生殖细胞瘤，好发于松果体区，也可见于鞍上、基底节和丘脑，肿瘤实性部分T1WI 呈等及稍低信号，T2WI 呈等或稍高信号，肿瘤常出现囊变，但出血、坏死少见。多数病灶呈现不规则轻中度强化表现，肿瘤占位效应较轻，瘤周水肿不明显，往往无脑积水表现。生殖细胞瘤容易发生脑脊液播散，因此脑脊液和血清中可发现AFP、HCG 异常[17]。④转移瘤，可以追溯原发肿瘤病史。单发或多发病灶，病变常位于灰白质交界区，也可见于幕下。病灶大小与周围水肿不成比例[18]。增强扫描表现多样：环形强化、结节样强化、点状强化、斑片状强化、不规则强化等。

本例肿瘤特点：本病例在符合H3K27M 弥漫性中线胶质瘤诊断标准的基础上，又有其独特的特征，为该类肿瘤的临床病理特征提供一定的参考价值。以往报道的病例常见于儿童，甚少发生于成年人，本篇报道1 例成年病例，为成年病例资料提供一定的数据。以往报道的病例主要位于脊髓、丘脑、脑干等，而累及鞍上池区的病例罕见。此外，本篇病例肿瘤在注入对比剂后行MRI 扫描既有强化区域又有无强化区域，涵盖了H3K27M 弥漫性中线胶质瘤强化多样的表现特点。

综上所述，H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤，其临床表现、影像学特征及组织学形态具有一定程度的不典型性，需结合病理学及基因检测进行临床确诊。