金属有机框架抗菌材料的研究进展

孔治国，苏北浩，宋 爽

(1.吉林师范大学 环境友好材料制备与应用教育部重点实验室，吉林 长春 130103；2.吉林师范大学 化学学院，吉林 四平 136000)

0 引言

金属有机框架材料(Metal-Organic Frameworks，MOFs)一般是指有机配体连接金属离子或金属节点，通过自组装形成的三维多孔结构[1-3].与其他微孔材料相比，MOFs具有多种孔隙形状以及高孔隙度，因此选择合适的有机配体结构和形状，可以控制孔的大小和组成，从而确定骨架的孔隙率和比表面积[4-5].由于其高孔隙率和比表面积，在药物传递、废水处理、抗菌涂料和纺织等领域有潜在的应用前景[6-9].

MOFs材料除了具有良好的结构外，还可以通过许多不同的方法赋予其抗菌活性.例如，MOFs材料可以用金属离子或团簇(如银、铜、锌等)进行离子灭菌[10-12]；另外还有一些MOFs材料具有生物相容性，能够形成抗菌药物的载体，利用其多孔性装载抗菌药物用于抗菌[13-16].文献调研发现，用于抗菌的MOFs材料对于金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和表皮葡萄球菌等菌种有着不同程度的抑制作用.本文主要介绍了MOFs材料在抗菌方面的两大应用.

1 MOFs抗菌应用

1.1 不同金属中心的MOFs抗菌材料

近年来，许多学者对MOFs的抗菌性能展开了研究，本文选取研究较多的三种金属离子(Ag+、Cu2+和Zn2+)进行了梳理，从细菌种类、最小抑菌浓度、金属离子、抑菌机理等方面进行了对比，结果如表1所示.具体的抗菌过程，分为以下三个方面.

1.1.1 Ag+的MOFs抗菌材料

银离子抗菌的功能早在很多年前就已经被发现.

表1 不同金属中心 MOFs 材料的抗菌性质

很多学者对Ag-MOFs抗菌材料进行了研究，2020年，S.Kulovi等[17]合成了两种新型Ag+金属有机框架，它们是由同一含N配体构成的两种结构不同的配位聚合物.其中主要研究了它们对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)和大肠杆菌(Escherichia coli，E.coli)的抗菌活性.实验数据表明，随着MOFs结构中Ag+的不断释放，两种Ag-MOF配合物对细菌细胞壁的破坏逐渐严重，导致对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性均逐渐增强，作用持久.

2011年，A.M.Kirillov等[18]通过银离子金属盐合成了两种3D网状配位聚合物[Ag(NO3)(μ3-PTA=O)]n(1)和[Ag2(μ2-SO4)(μ5-PTA=O)(H2O)]n((PTA=O)=1，3，5-三氮杂-7-磷代金刚烷-7-氧化物)(2)，集中研究了两种产物对大肠杆菌、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌(Candida albicans，C.albicans)四种细菌的抑菌活性(如图1).随着Ag+从MOF结构中不断地解离出来，两种配合物表现出相似的行为，均表现出明显的抑菌活性：对大肠杆菌和铜绿假单胞菌均有较强的抑菌活性，而金黄色葡萄球菌和白色念珠菌耐药程度较高，抑菌活性稍差.

图1 Ag-MOFs的合成[18]

1.1.2 Zn2+的MOFs抗菌材料

锌离子作为无毒的金属离子，在抗菌领域应用广泛，在化妆品配方和医院皮肤诊疗等方面具有良好的前景.

C.Tamames-Tabar等[19]报道了一种具有抗细菌活性的锌基MOFs材料，由Zn2+和壬二酸组成的BioMIL-5.研究表明，Zn2+和壬二酸各自均存在抗菌作用，缓释出活性的Zn2+和壬二酸具有长期的抗菌作用，并且其抗菌能力存在加合效应.因为BioMIL-5的抗菌特性，壬二酸和Zn2+在治疗皮肤疾病中提供有益的互补作用，所以经常被用于治疗各种皮肤疾病或者化妆品外用配方等.

当过渡金属离子Zn2+微量存在于体内时，具有伤口愈合、保湿和抗炎、抗菌等多种生物活性.研究显示，Zn-MOFs对E.coli具有较强的抗菌活性.2020年，X.Ye等[20]制备了一种新型配合物[Zn(formato)2(4，4′-bipy)](formato=甲酸根阴离子).抗菌活性研究表明，随着锌离子的释放，其浓度越高，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌效果越好.这是由于Zn2+的细胞毒性作用，使微生物的脂质层遭到破坏，导致细胞内的物质流出(如图2)，进而促使细菌死亡.并且Zn-MOFs作用机制可能也与活性氧自由基团(Reactive oxygen species，ROS)有关，通过产生ROS进而达到抑菌效果，加速细菌死亡速度.

(a)0 μg/mL；(b)20 μg/mL 左氧氟沙星；(c)20 μg/mL；(d)20 μg/mL 甲酸；(e)20 μg/mL Zn(NO3)2·6H2O；(f)20 μg/mL 4，4-bipy

2021年，A.Beheshti等[21]发现[Zn(LN)OMeCl]和[Zn2(LN)(N3)2Cl2](LN=三(3，5-二甲基-1-吡唑基)硼氢化钾)对多种细菌都有抑制作用，并且随着配合物浓度的增加，抗菌作用越来越强.其抗菌机理可能是Zn2+带正电荷，可以与细菌细胞膜中为负电荷的磷脂相结合，从而破坏细菌的生长；或者Zn2+破坏了细胞壁中的肽聚糖，同时配体也发挥了作用，在配体与细菌接触后破坏了蛋白质和DNA等大分子，从而杀死细菌.

1.1.3 Cu2+的MOFs抗菌材料

Cu-MOF与Ag-MOFs抗菌机理类似，均通过向外界释放金属离子，从而达到抑菌目的.2020年，P.I.Yu等[22]发现铜离子金属有机框架(HKUST-1)在808 nm激光器下处理20 min后，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌活性具有极强的抑制作用(如图3)，其抑菌率分别为99.70%和99.80%.通过对比实验表明，激光照射可以帮助Cu2+导出进入周围的介质中，导致细菌的细胞膜松动，有明显的变形，出现萎缩、起皱等情况.同时，它也可能导致蛋白质的变性，通过光诱导引起膜破坏，释放的Cu2+也可以破坏DNA结构、重要的酶和蛋白质，导致细胞内的物质泄露从而杀死细菌.

图3 CuS@HKUST-1在808 nm NIR光照射下的抗菌过程[22]

研究发现，Cu-MOF释放的Cu2+不仅可以单独灭活细菌，还可以与细胞膜蛋白结合，导致酶失活，从而破坏细胞膜的完整性和通透性，达到灭活目的[23].2021年，Z.Liu等[24]合成了新型配位聚合物Cu2(CA)(H2O)2(CA=3-羟基-3-羧基戊二酸根阴离子).实验发现，当其用量为250 μg/mL时，Cu2(CA)(H2O)2对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率分别为97.9%和99.3%，抑菌能力远高于空白对照组.灭活机理主要通过Cu2+的缓慢释放，破坏细菌微环境，与磷脂膜或肽聚糖膜结合，从而破坏细胞膜的完整性和通透性，导致酶失活；MOF的羧基还可以与Ca2+和Mg2+结合，进一步达到灭活目的(如图4).

1.2 药物载体的MOFs抗菌材料

抗菌药物的给药方式通常为口服或者通过皮肤进行静脉注射，从药物进入人体到发挥药效需要经过多层生物屏障.但由于一部分药物稳定性差，溶解性不好，代谢迅速，导致药物利用率极低.为了治疗疾病，只能通过加大药量，但会对身体造成二次伤害，因此寻找新型抗菌方式势在必行.MOFs的立体构型使它的物理性质具有多孔性，可以利用其自身的高孔隙度作为传递载体用于抗菌活动中.将一些稳定性较差的药物装进MOFs孔道中，通过MOFs将药物带到病灶部位，再进行释放治疗，这样就可以避免频繁给药，一定程度上抑制了抗药性[25].

图4 Cu-MOF-1和Cu-MOF-1/PLA纤维膜的抗菌作用机理示意图[24]

2018年，B.Q.Lei等[26]利用MOF-Zr金属有机框架材料作为药物载体，装载姜黄素(CCM)进一步获得了CCM@MOF-Zr(DTBA)，用于抑制肿瘤细胞的生长.实验发现，由于游离CCM溶解度少，导致肿瘤细胞对药物摄取较少，从而药效差.用于载体的MOFs不仅结构完整，晶形结构良好，还可以保证有效药物浓度发挥作用，显著提高了癌症治疗效果(如图5).

图5 (A)CCM@MOF-M(DTBA)的制备；(B)CCM@MOF-M(DTBA)在肿瘤细胞中的氧化还原反应降解，用于癌症治疗[26]

羧酸盐金属有机框架也经常被用于抗菌活性药物的封装载体.2017年，S.Lin等[27]研究了一种新型配位聚合物MOF-53(Fe)，该物质是由对苯二甲酸(1，4-BDC)和Fe3+合成的，它具有良好的生物相容性，并且无毒，即使在酸性条件下依旧很稳定.为了将药物包裹在MOF中，首先合成MOF-53(Fe)，随后通过物理吸附将万古霉素(Van)作为客体分子包封到MOF中，从而形成MOF-53(Fe)@Van(如图6).抗菌活性原理是通过抑制细菌细胞壁的合成，从而抑制金黄色葡萄球菌.研究表明，MOF-53(Fe)@Van浓度越高，其抗细菌效果越明显.

图6 MOF-53(Fe)的结构和MOF包装药物分子杀死细菌的过程[27]

2 结论

尽管对MOFs抗菌机理研究还不够深入，近年来MOFs的抗菌应用研究仍然取得了较快的进展.由于其丰富的立体结构以及物理化学性质，MOFs可利用自身金属离子发挥抗菌作用，也可通过其多孔性充当药物载体用于抗菌.MOFs在抗菌方面有诸多优势，但其缺点也不可忽视.在自身成分发挥抑菌作用时，降解产生的各种金属离子和配体长期使用可能产生慢性毒性，这是进入临床使用之前必须要解决的问题，因此需要科研人员不断地研究和努力，开发出低毒或无毒的抗菌剂.