基于“培土制水”理论辨治特发性膜性肾病疗效观察

张晓蓉,宛 欣,程小红

(1. 陕西中医药大学,陕西 咸阳 712000，2. 西安市第九医院，陕西 西安 710000；3. 西电集团医院，陕西 西安 710082；4. 陕西省中医医院，陕西 西安 710082)

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是以肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病，也是成人肾病综合征最常见的病理类型。膜性肾病(membranous nephropathy,MN)位居原发性肾小球疾病第二位，其中IMN占MN的80%[1-2]。近年来我国两项全国范围MN流行病学研究均发现，我国MN患病率呈显著上升趋势，其患病率平均每年增加13%，且发病年龄趋于年轻化[3-4]，40%IMN患者预后较差，最终进展至终末期肾病[5]。目前，西医治疗IMN以激素+环磷酰胺为主，虽可获得肯定疗效，但药物不良反应多，治疗后易复发。IMN多以水肿起病，中医多将其归属于“水肿”范畴，《素问·集注篇》云“水，而制于脾土，故脾为肾之主”；巢元方《诸病源候论》曰“水病无不由脾肾虚所为”，认为本病多属脾肾两虚，治当以温补脾肾。中医五行学说认为脾属土，肾属水，基于五行相克理论提出“培土制水”法，程小红教授擅用“培土制水”之法辨证施治，同时注重兼证的治疗，即化瘀除湿药物的运用，为IMN患者提供个体化治疗方案，从而改善临床疗效，减少免疫抑制剂不良反应，提高患者生活质量。本研究观察了以“培土制水”法为理论基础自拟健脾益肾方加减联合西医治疗脾肾两虚型IMN的疗效及对生化免疫指标的影响，评价“培土制水”法治疗IMN的增效减毒作用。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 依据《肾活检病理学》[6]，符合Ⅰ～Ⅱ期IMN病理诊断标准。

1.1.2脾肾两虚证诊断标准 ①主症：疲倦乏力，腰肌酸痛，水肿，脘胀或纳少，少气懒言；②次症：夜尿多或夜尿频，或泡沫尿，脘腹痞满，纳呆，大便溏；③舌脉：舌淡胖边有齿痕，苔白，脉细或弱。符合主症2项加次症1项，或者主症1项加次症2项，结合舌脉即可确诊。

1.2纳入标准 ①经肾活检病理检查确诊为IMN Ⅰ～Ⅱ期患者；②符合脾肾两虚中医证候诊断标准；③24 h蛋白尿(24h-UTP)1.0～5.0 g；④慢性肾脏病(CKD)分期1～3期：肾小球滤过率(eGFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)(EPI公式)；⑤年龄16～75岁；⑥治疗时间≥24周，治疗依从性良好、随访资料完整。

1.3排除标准 ①继发性膜性肾病、非典型膜性肾病、非脾肾两虚型患者；②严重感染、血栓栓塞、急性肾损伤患者；③信息不全、证候不全、中途更换诊疗方案患者。

1.4一般资料 选取2019年8月—2021年8月经陕西省中医医院肾病科肾活检病理诊断为Ⅰ～Ⅱ期脾肾两虚型IMN患者97例，依据是否采用“培土制水”法辨证施治将患者分为2组：对照组50例，男31例，女19例；平均年龄46岁。治疗组47例，男28例，女19例；平均年龄48岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.5治疗方法 2组患者均严格按照要求休息，控制水、盐的摄入量，适量优质蛋白饮食，并稳定血压在125/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右，排除相关禁忌证。

1.5.1对照组 给予KDIGO指南推荐的糖皮质激素+环磷酰胺一线方案治疗：晨起顿服糖皮质激素0.5～1 mg/(kg·d)(不超过其每日最大剂量，并在医师指导下规范减量)，联合静脉注射环磷酰胺(CTX)0.4 g×2 d/月，总剂量8～10 g，辅以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)及补钙等，总疗程≥24周。

1.5.2治疗组 在对照组治疗基础上加用以“培土制水”法为理论基础的自拟健脾益肾方，方药组成：黄芪15 g、党参10 g、山药15 g、白术10 g、土茯苓15 g、当归15 g、熟地黄10 g、山萸肉10 g、金樱子15 g、芡实15 g、杜仲15 g、牛膝12 g、白花蛇舌草10 g、姜黄10 g、虎杖10 g，并随证加减，总疗程≥24周。

1.6观察指标 观察2组患者治疗前、治疗12周及治疗24周24h-UTP及血肌酐(SCr)、血清白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)水平变化，比较2组中医证候疗效、西医临床疗效及不良反应发生率和终点事件发生情况[血肌酐翻倍、进入终末期肾病(ESRD)、进入肾脏替代治疗(腹膜透析、血液透析等)或肾移植、全因死亡]。

1.7疗效判定标准

1.7.1中医证候疗效判定标准[7]痊愈：中医临床症状及体征消失或基本消失，症状积分减少≥95%；显效：中医临床症状及体征明显改善，症状积分减少>70%；有效：中医临床症状及体征好转，症状积分减少30%～70%；无效：中医临床症状及体征无明显改善，甚至加重，症状积分减少不足30%。

1.7.2西医疗效判定标准[8]完全缓解：SCr较基线值稳定，24h-UTP<0.4 g/24 h，ALB≥35 g/L；部分缓解：SCr稳定，24h-UTP较峰值减少>50%，且<3.5 g/24 h，ALB≥30 g/L；无效：未达到完全缓解及部分缓解的标准，未见好转。缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结 果

2.12组治疗前后24h-UTP水平比较 2组治疗12周及24周时24h-UTP水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后SCr、ALB水平比较 2组患者治疗前及治疗12周、24周血清SCr水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组治疗12周及24周时血清ALB水平均明显升高(P均<0.05)，且治疗组均明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组特发性膜性肾病患者治疗前及治疗12周、24周SCr、ALB水平比较

2.32组治疗前后血清TC、TG水平比较 2组治疗12周时血清TC、TG水平均明显降低(P均<0.05)，但2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗24周时血清TC、TG水平均明显低于治疗12周时(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组特发性膜性肾病患者治疗前及治疗12周、24周血清TC、TG水平比较

2.42组治疗12周和24周中医证候疗效比较 治疗24周2组中医证候疗效总有效率均明显高于治疗12周(P均<0.05)，治疗组治疗12周及24周中医证候疗效总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组特发性膜性肾病患者治疗12周和24周中医证候疗效比较

2.52组治疗12周和24周临床疗效比较 治疗24周2组临床缓解率均明显高于治疗12周(P均<0.05)，治疗组治疗12周及24周临床缓解率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组特发性膜性肾病患者治疗12周和24周临床疗效比较

2.62组治疗12周和24周不良反应和终点事件发生情况比较 2组均无终点事件发生。治疗12周时，治疗组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)；治疗24周时，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组特发性膜性肾病患者不良反应发生情况比较

3 讨 论

IMN病因目前尚未明确，现有研究证实IMN的发生发展与免疫失调、抗体抗原复合物沉积、补体激活等的参与相关。2009年Beck等[9]报道约70% MN患者血清中检出抗M型磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体。近几年研究发现，足细胞和(或)基底膜表面自身抗原与IgG形成免疫复合物，通过激活补体，导致肾小球滤过膜受损，进而引起大量蛋白尿而出现肾病综合征表现[10]。大多数IMN患者首先出现水肿而呈肾病综合征表现。在一项超过56岁经肾活检证实为IMN的116例患者研究中，发现76%的患者出现尿蛋白>3 g/24 h，55%患者有镜下血尿，其中7例患者存在中度肾衰竭[11]。以肾病综合征为主要表现的IMN患者部分会出现相关并发症，如感染、血栓栓塞、急性肾衰竭、代谢紊乱，其中血栓栓塞是最常见的并发症，50%～60%的IMN患者表现为下肢深静脉血栓、肾静脉血栓及肺栓塞[12]。目前临床上治疗IMN分为一般支持治疗和免疫抑制治疗。一般治疗应在患者明确诊断时开始，并持续疾病治疗全过程，包括：严格控制血压，首选ACEI/ARB治疗，以降低肾小球内压，减少尿蛋白，从而提高自发缓解的机会；低盐饮食和利尿控制水肿，他汀类药物降低血脂；血清ALB<25 g/L，血栓发生风险明显增加者需要给予抗凝治疗[12]。IMN患者预后个体差异大，疾病演变表现为自发缓解和复发。约20%患者可自发完全缓解，另外约20%患者自发部分缓解，约30%患者肾功能尚可保持在稳定状态，15%～30%患者存在复发，50%的患者持续存在肾病综合征临床表现，其中30%最后进展至终末期肾脏病[13]。

2019年KDIGO会议强调“目前只有皮质类固醇联合烷化剂方案有证据表明可有效延缓IMN进入终末期肾病”[14]。虽然该方案在诱导肾病缓解和延缓肾脏病进展方面疗效显著，但避免不了激素、细胞毒性药物的不良反应，并可能出现激素撤退后“反跳”现象。同时研究发现很多新型免疫抑制剂对IMN的治疗有效，但仍处于临床研究阶段，疗效、不良反应未明。由此急需探索新的治疗手段，以便既可以降低激素等药物不良反应发生率，又可取得较好的临床疗效，并被广大患者所接受。在这样的医学背景下，中西医结合治疗IMN显得尤为重要。中医学并无IMN的记载，现代医家认为IMN多归属“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴。有学者认为水肿、尿浊、虚劳的基本病机为脾肾亏虚，而IMN患者中辨证分型为气阴两虚及脾肾气虚者居多。陈以平教授将本病主要分为湿热瘀阻型和脾肾阳虚型，认为瘀血停滞贯穿病程始终[15]。目前虽然仍无统一公认的IMN中医辨证分型标准，但多数医家认为IMN中医辨证多属本虚标实证，脾肾气虚为基本病机。

吾师程小红教授团队研究发现IMN患者中医证候以本虚标实证为主，本虚证以脾肾两虚型多见，兼夹血瘀、湿热[16]。《素问·集注篇》记载“肾主水，而制于脾土”，根据中医五行相克理论，吾师在治疗MN中审证求因，运用“培土制水”法，提倡重视“先天、后天之本”的调理，同时注重兼证的治疗，加以化瘀除湿，故自拟健脾益肾方。方中黄芪健脾益气、利水消肿，也可生血行滞，白术健脾燥湿，使脾胃升降有常，两药同用共补后天之本；熟地黄、酒萸肉滋补肾阴，填精益髓，培补先天之本，配合黄芪将补益之气引入肾元，使阳升阴应；四药合用共为君药，共同培补先后天之气，以复正气。党参善于健脾益肺，使脾运得健，中焦气机升降有常，土茯苓健脾利水，祛湿消肿，炒山药可补脾固肾，补养肝肾，三阴并补，上下同治，共为臣药。君臣相伍，健脾除湿，补肾填精；佐以水陆二仙丹(金樱子、芡实)健脾和胃、益肾固精，杜仲、牛膝补益肝肾增强补药之力；当归养血活血，姜黄下气破血，虎杖清热利湿散瘀，白花蛇舌草清热利湿，四药合用既可清利湿热、活血行气，又可散肾络之瘀而不伤血分。诸药合用，既可补益脾肾，又可清利湿热、活血祛瘀，使标本同治。

现代药理研究表明，黄芪能够调节肾小球疾病患者的蛋白质代谢，白术多糖为白术治疗肾性水肿最有效的成分，熟地黄也可降低尿蛋白，三者相配伍能够显著提高血浆白蛋白水平以及降低尿蛋白，改善肾脏功能[17]。茯苓健脾渗湿，配伍黄芪利水消肿效果更佳，还具有调节免疫作用[18]。金樱子、芡实可有效降低尿蛋白[19]。当归可降低血脂[20]。姜黄、虎杖及其提取物具有抗炎、抗氧化、器官保护、抗纤维化及利尿等作用[21-22]。南京中医药大学余承惠教授根据肾炎蛋白尿辨证，提出肾炎湿热论，加用白花蛇舌草能明显清利湿热，抑制炎症，降低尿蛋白[23]。

本研究共纳入97例研究对象，观察到治疗组患者在治疗12周及24周后临床缓解率、中医证候疗效总有效率及血ALB水平均明显高于同期对照组，24h-UTP明显低于同期对照组，并随治疗周期延长，效果更显著。很多研究也已经证实高血脂、高蛋白尿可加速肾小球硬化，降低血脂、尿蛋白水平能有效缓解患者肾病进程。本研究中，2组患者治疗12周时TC和TG水平均明显降低，但2组间比较差异无统计学意义；在治疗24周时，2组患者TC和TG水平均继续降低，且治疗组明显低于对照组，提示中药长期应用更有利于调节血脂水平。同时治疗组治疗12周时不良反应发生率显著低于对照组，在治疗24周时2组患者不良反应发生率比较无明显差异，考虑与激素逐渐减量及中药减毒作用有关，本研究随访期间无进入终点事件及死亡患者。

水肿是IMN的主要表现，《素问·至真要大论》云“诸湿肿满，皆属于脾”“其本在肾，其末在肺”，认为肺、脾、肾与水肿发生关系密切。而“肾主水，为封藏之本”，“脾主运化，为制水之脏”，脾失运化不能输布水谷精微，肾失封藏则开阖失司，精微物质下泄，小便不利而发水肿、蛋白尿。西医认为肾性水肿主要是因为肾病综合征时大量蛋白从小便丢失，导致低白蛋白血症，使血浆胶体渗透压下降，水分从血管内进入组织间隙而出现水肿。中医认为“肾主水，而制于脾土”，本课题组应用“培土制水”治疗水肿，虽无利尿药，但水肿消退，考虑因其有减少蛋白尿、升高血ALB作用，可能通过减少蛋白尿、升高血ALB及血浆胶体渗透压而达到利尿目的，是“肾气足则精关固守，脾气足则固摄有权”的体现。

本研究表明，选用以“培土制水”法为理论基础的自拟健脾益肾方联合西医治疗Ⅰ～Ⅱ期IMN，可提高临床缓解率及中医证候疗效总有效率，可有效降低患者尿蛋白，升高血ALB水平，且随着用药时间的延长，可降低IMN患者的血脂水平，可减轻激素及免疫抑制剂的毒副作用。但本研究例数较少，并且临床观察及随访时间有限，无法说明该方联合西医治疗的长期疗效，后期需要更长时间的随访证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。