基于“虚-瘀-毒”理论探讨中医药防治动脉粥样硬化

余 锋，信梦雪，洪永敦

(广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS) 是心脑血管疾病的重要病理基础，有效防治AS可显著降低心脑血管疾病发病率和病死率。现代医学的手术、介入等治疗方法在一定程度上降低了AS的病死率，但死亡总数仍居高不下[1]。即使低密度脂蛋白达标，心血管事件残留风险仍较高，并且近年新出现的诸多现代医学证据更新了与AS相关的概念演变，对许多既往理念提出了质疑。如何结合现代医学最新研究成果丰富发展中医理论体系，进而指导临床应用，是目前中医学亟须解决的关键问题。紧跟医学研究前沿，把握AS的中医病证规律，有利于更精准地对病情做出判断，从而选择更恰当的干预措施，提高AS临床疗效。

1 AS病因的现代医学认识

导致急性心血管事件的主因是局部AS斑块破裂和血栓形成，后者取决于AS斑块的易损性。稳定性斑块一般无明显临床症状或仅有劳力性心绞痛，而易损斑块可出现斑块破裂和血栓形成，从而导致猝死、急性冠脉综合征及急性脑卒中等急危重症[2-3]。因此预防急性心脑血管事件，稳定斑块比消退斑块更为重要。在易损斑块性破裂前进行及时有效的干预是预防急性心血管事件的重要方法[4]。AS的发病机制主要有脂质沉积、平滑肌细胞增殖、炎症-免疫反应、血栓形成、肠道微生态失衡及细胞自噬与焦亡等学说[5]。在此机制的指导下，防治AS多采用调脂、拮抗炎症反应稳定斑块等方法或采用动脉内膜剥脱术等手段进行治疗。但最新的研究对高密度脂蛋白在AS的保护角色提出了挑战，更关注低密度脂蛋白和富含三酰甘油的脂蛋白以及AS的非传统驱动因素如睡眠紊乱、缺乏体育活动、微生物群、空气污染和环境压力等在AS中的作用[6]。此外部分影响AS斑块进展的因素发挥着双向调节作用，如微小RNA几乎参与了易损斑块形成的所有步骤，包括内皮细胞及血管平滑肌细胞损伤和功能障碍、单核细胞浸润以及血小板功能失调，在参与过程中发挥有益或有害作用[7]。AS斑块愈合是斑块破裂后发生的一个动态过程，可以防止血栓形成、促进斑块修复和恢复血管完整性。急性心血管病事件的发生可能需要“双重打击”，即斑块破坏和愈合能力受损。在斑块愈合的患者中，冠心病进展情况似乎比斑块未愈合的患者更为稳定。因此采取一些调节斑块自愈的措施而非单纯抗炎、调脂策略，进而将不良的愈合能力转化为良好的愈合能力，有望进一步降低急性心脑血管病事件[8]。虽然现代医学在基因、代谢和转录组学等方面取得进展，但动脉粥样硬化并非动脉造影看到的孤立的血管腔疾病，而是一个全身性代谢性血管壁疾病。因此现代医学在AS基础研究向临床转化方面存在一定脱节，部分研究虽然在动物实验中显示出良好的抗AS作用，但在临床大样本人群的前瞻性随机对照试验中未能得出有效的结论。

2 中医药干预AS研究现状

中医学并无AS这一病名，根据古代医家对气、血、瘀、痰及其与胸痹、眩晕、中风等疾病之间关系，结合现代医学对AS斑块的形成病因与病理特点的认识，现多将AS归属中医“瘀证”“痰证”范畴，而虚、痰、瘀为病机的关键[9]。笔者所在团队既往曾纳入414例冠心病患者，在中医证素方面实证占63.7%，虚实夹杂证占31.6%，虚证占4.7%。单纯的痰阻心脉证和心血瘀阻证仅占较小比例，痰浊、血瘀、痰热与各相关因素分布密切相关，构成冠心病临床个体化治疗的依据[10]。气虚载血布津无力，致血瘀脉络、津聚成痰，瘀血、痰浊为病理产物，呈现本虚标实证，互为影响加剧AS的进展。亦有将AS归属中医“脉痈”“痰核”范畴,治疗上以解毒为核心治则，然后根据AS斑块不同时期分别采用消托补三法，以四妙勇安汤和补气活血汤为基础方随证加减[11-12]。基础研究方面，鉴于中医药具有多通道、多靶点且安全性较高的特点，在临床防治AS中具有特色优势。随着AS免疫炎症机制研究的深入，调节免疫炎症稳态防治AS成为可能。更多实验研究从减轻炎症反应、改善脂质代谢异常及改善内膜损伤方面进行了相应的探索。但在研究中也存在一些问题，如缺乏理-法-方-药完整的系列中医药研究，实验研究方面对于造模动物的选择、造模方式和实验过程等方面缺乏统一明确衡量标准，因此各研究质量参差不齐，很难得出客观且令人信服的证据。现有发表的临床研究纳入的样本量较少且缺乏合理的样本含量估算，研究多集中在医家个人积累的临床经验的总结，未能开展前瞻性的多中心的AS临床研究阐明中医药的科学内涵，在现代医学的AS指南共识中中医药的推荐级别相对较低，临床疗效尚未能取得业界的一致认可。

3 气阳亏虚，血瘀热毒理论与温阳活血解毒方

“瘀毒”在AS斑块中的致病性目前已得到公认，清热解毒中药可拮抗炎症介质的合成和释放，调节血脂，抑制内皮素和血小板聚集等，从而发挥抗炎和减轻细胞组织损害的作用，达到稳定斑块目的[13]。但是促使瘀毒内生的病因是什么？复习中医经典著作中关于胸痹心痛等心系疾病的论述，可以发现“阳微阴弦”是其基本病机，正虚受邪是心痛病的基础，本虚(气虚、阳虚) 在先，致使寒邪渐侵，寒热错杂积久发病。论治胸痹心痛临证遣方特点不外扶正祛邪，温阳化瘀解毒，而温阳解毒是组方用药的基石[14]。无论何种原因导致的心脉痹阻、阳气不通均为疾病发生和病情进展的关键环节。一旦胸阳不展，心气推动无力，最终痰瘀等病理产物形成，从而形成心脉痹阻或心脉拘急，阳气不能濡养心脉而致心失血养。诚如《临证指南医案》所言：“阳气窒闭，浊阴凝痞。”阳气不到之处，即浊阴凝聚之所。阴邪痰浊阻塞中焦，上下气机不相顺接，症势险笃，若舍通阳一法，则无方可拟，而使用调气温阳法则浊阴无处凝聚[15]。笔者所在团队结合传统中医对胸痹心痛病的认识以及临床实践经验，提出心痛病病因特点以气阳亏虚为本，兼夹痰热瘀毒；病机为正气虚损，邪客心脉。在AS发病中毛细血管内皮细胞受损亦是虚的外在表现形式，气阳亏虚在先，然后血行无力，痰浊瘀毒内生，久而蕴热为毒。治疗上提出温阳活血解毒这一核心治则，在总结汉唐名方的基础上，以温阳解毒活血方论治AS(见图1)。该方遵循了“寒温并用、阴阳互调、标本同治”的原则和以平为期的思想，以柴胡桂枝汤合瓜蒌薤白半夏汤加减。方中桂枝、薤白、法半夏以温阳通脉、行气化痰散结；柴胡、黄芩、连翘清热解毒，川芎、丹参活血化瘀；党参、炙甘草补中益气，全方寒温并用，宁心活血，畅调气机、通阳宣痹而祛有形之实邪，体现了寒温并用，补中有通，通中有补，通补结合之特点[14]。

图1 温阳活血解毒方干预AS斑块三位一体研究架构图

4 温阳活血解毒法干预AS易损斑块实验研究

病理性新生血管可以促进AS斑块的形成，导致斑块不稳定，引起斑块的破裂、糜烂和出血。温阳活血解毒方可稳定冠状动脉粥样硬化动物模型的斑块，抑制斑块形成,减少AS斑块内的新生血管和内皮细胞增殖[16]。 在细胞层面温阳活血解毒方治疗AS的机制与抑制内皮细胞增殖、迁移及细胞管形成以及与碱性成纤维细胞生长因子产生协同作用,共同促进新生血管成熟,发挥稳定斑块的作用[17]。鉴于血管内皮生长因子及其受体信号通路(VEGFs/VEGFRs)与AS的发生有密切的关联性，抑制 VEGFs/VEGFRs通路中各信号分子的表达，从而使AS斑块趋于稳定成为防治AS新的突破点。笔者的研究结果表明温阳活血解毒方含药血清可通过下调VEGFR-2及下游分子蛋白激酶R样内质网激酶(pERK)的表达，对VEGFs/VEGFRs信号通路发挥调控作用，从而直接影响细胞脱氧核糖核酸合成功能，减少血管新生，起到稳定AS斑块的作用[18]。但是该中药复方是如何调控VEGFs/VEGFRs信号通路进而发挥调脂稳斑作用呢？小凹蛋白1(Caveolin-1)是位于小凹上的标志蛋白，在细胞信号转导中起枢纽作用，为从Caveolin-1信号通路探讨温阳活血解毒方防治AS易损斑块发生发展的可能作用，笔者开展了系列实验研究。结果表明与模型组比较，中药高剂量组及辛伐他汀组小鼠主动脉胆固醇结晶明显减少，斑块明显趋于稳定，血清中总胆固醇及三酰甘油水平明显降低，主动脉组织中Caveolin-1蛋白的表达量明显增加，pERK蛋白的表达量明显降低(P均<0.05)；且与辛伐他汀组比较，中药高剂量组在稳定斑块、调节血脂水平、Caveolin-1蛋白表达方面无明显差异(P均>0.05)[19]。

5 温阳活血解毒法治疗AS临床研究

动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovasculardisease，ASCVD)尤其是急性冠脉综合征、脑卒中等是AS易损斑块致死致残的主要原因，因此本研究组在省中医药管理局课题、国家自然科学基金等资助下开展了温阳活血解毒方干预ASCVD的系列研究。结果提示温阳活血解毒方能改善急性心肌梗死患者临床症状及心绞痛发作情况，其机制与干预调节性T淋巴细胞/辅助T淋巴细胞比例进而调节免疫-炎症失衡有关[20]。将温阳活血解毒方治疗ASCVD的多项临床研究进行汇总的Meta分析结果也提示，温阳活血解毒方联合西药较单纯常规治疗方案可提高ACS的临床疗效，改善患者胸闷等缺血症状，并可进一步减轻炎症反应[21]。来自国内其他机构的研究结果也表明，温阳活血解毒汤治疗ACS总有效率及硝酸甘油总停减率高于对照组，治疗4周后,治疗组的一氧化氮水平高于对照组，炎症因子水平均低于对照组[22]。但是因中药复方药物成分复杂，相对中成药而言需要煎煮服用，因此在一定程度上影响了药物的依从性。今后应引用循证医学方法，在目前研究基础上进一步加强对中药复方的药理研究,优化处方的药物剂量、剂型，明确该中药复方的最佳适用人群、禁忌证等，推广温阳活血解毒方的临床应用。

6 小 结

不管提出什么理论，疗效是中医药赖以生存的生命线，中医临床要取得持续发展，关键在于临床科研的进步，在于不断积极吸收现代医学科研成果的基础上，准确辨病，精准辨证，病证结合并取得新的科研产出和广泛应用。中医最大的特点就是拥有浩如烟海的古典医籍和丰富的各家学说及理论，但理论的生命力在于与时俱进和不断创新。因此，如何能求同存异，结合现代医学对AS的认识，在坚持科学证据、遵循指南的前提下创新中医学AS病因病机，进一步提高临床疗效已经成为研究中医药治疗动脉粥样硬化的核心问题。中医学整体观念、调和阴阳、以平为期的治则与现代医学所提出的重建AS细胞免疫-炎症平衡理念不谋而合，同时中医药具有多靶点、多途径的特点，可从整体调控免疫系统。因此通过调节促炎与抗炎因子的平衡，以恢复免疫细胞平衡为目标的新理念，将为探索和开发中医药防治AS提供了新靶点与新方向。心脑血管疾病的关键发病前提是动脉粥样硬化形成并在此基础上管腔狭窄、血栓形成。从痰瘀和邪毒角度施治可提高中医干预AS的疗效，但是AS不仅要积极治疗，更重要的是早期干预，延缓和截断病变进展，甚至逆转消退AS斑块。基于阳气在心血管系统中的重要作用，我们提出气阳亏虚，血瘀热毒为AS核心病机，并从实验、临床角度加以验证，证实了温阳活血解毒治法的有效性和安全性。由于AS包括颈动脉和冠状动脉、腹主动脉等血管的粥样硬化，且斑块的发生、发展是动态而不连续的演变进程，今后还需进一步开展多中心、大样本的临床研究，制定严谨、科学的试验方案，规范研究流程，采用公认客观的研究结局指标，延长干预疗程，客观评价温阳活血解毒方治疗AS对于预防远期ASCVD事件的有效性和安全性，同时进行基础机制研究，结合现代医学及基础医学手段，阐释该方治疗AS的科学内涵，实现中医疗效有数据、中医临床有证据的循证中医药学目标。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。