儿童原发性高血压血清游离脂肪酸的水平及意义

李亚祺 王慧 孟玲慧 吴昊杰 林颖 石琳

（1.首都儿科研究所附属儿童医院心内科，北京 100020；2.首都儿科研究所科技处循证医学中心，北京 100020）

脂质代谢紊乱是原发性高血压的重要危险因素［1-2］。临床上通常以检测血脂，如三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）等脂质在血液中的含量，反映机体的脂质代谢情况。我国血脂现状的调查表明，约41.3%的成年高血压患者合并高TG血症、高TC血症、高LDL-C血症和低HDL-C血症中至少一种血脂异常［3］。同样，儿童原发性高血压的血脂情况也值得关注，且儿童期血脂异常将明显增加成年期患心血管疾病的风险［4］。但是传统的血脂指标，如血清TG、TC、LDL-C及HDL-C，对临床心血管事件的预测价值较低，限制其应用［5］。游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）是脂质代谢的中间产物，由TG降解产生，相较于TG、TC等指标，血清FFA可更敏感地反映机体的脂质代谢情况［6-7］。研究发现，成人原发性高血压患者血清FFA水平明显高于健康对照组［8-9］，且血清FFA升高明显增加全因病死率和心血管疾病病死率［6］。但儿童原发性高血压血清FFA的变化未见报道。本研究通过检测原发性高血压儿童血清FFA水平，探讨其在儿童原发性高血压中的变化及意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性病例对照研究。选取2021年1—6月在首都儿科研究所附属儿童医院就诊的、初治的34例原发性高血压儿童为高血压组，其中男18例，女16例，年龄中位数为13.3岁，病程中位数为30 d。纳入标准：符合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》中的儿童高血压诊断标准，即3次非同日收缩压（systolic blood pressure，SBP）和/或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）均大于或等于同年龄、同性别、同身高第95百分位所对应的血压值；或1次的SBP和/或DBP达到2级高血压分界点（即同年龄、同性别、同身高第99百分位+5 mmHg所对应的血压值）［2］。排除标准：其他疾病所致的继发性高血压。

以同期于首都儿科研究所附属儿童医院体检的血压正常儿童32例为对照组，其中男12例，女20例，年龄中位数为13.3岁。纳入标准：SBP和DBP均小于同年龄、同性别、同身高第90百分位所对应的血压值。排除标准：（1）患心、肺或肝肾疾病；（2）生化检查提示丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶或空腹血糖任意一项异常。

本研究已通过首都儿科研究所医学伦理委员会批准（编号：SHERLL2022017），研究对象及其监护人签署知情同意书。

1.2 临床资料采集

回顾性收集受试者性别、年龄、体重、身高、血压、生化指标等临床资料，计算体重指数（body mass index，BMI）［BMI=体重（kg）/身高2（m2）］。血压的测量：受试者安静休息5 min以上，应用台式水银血压计（江苏鱼跃医疗设备股份有限公司）测定受试者右上臂肱动脉血压值，测量3次，计算后2次的均值作为该时点的血压水平。

1.3 血脂指标检测

所有受试者于清晨空腹采静脉血2 mL，立即予3 000 r/min离心10 min，置于-20°C冰箱保存。参照试剂盒说明书，采用酶标仪，应用酶法测定血清FFA（试剂盒由南京建成生物工程研究所提供）。目前尚无儿童血清FFA的正常范围，暂参考文献报道中成人FFA升高的标准，即女性以空腹血 清FFA＞0.45 mmol/L，男 性 空 腹 血 清FFA＞0.60 mmol/L判定为血清FFA升高［10］。参照《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》中的临床血脂测定建议［11］，应用全自动生化分析仪检测血清TG、TC、LDL-C和HDL-C。并计算非高密度脂蛋白胆固醇（non high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）（non-HDL-C=TC-HDLC）。参照我国发布的《儿童脂质异常血症诊治专家共识（2022）》，传统血脂异常判定标准为血清TG、TC、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C中至少一项异 常，即 血 清TG≥1.12 mmol/L（0～9岁）或≥1.46 mmol/L（≥10岁）、血清TC≥5.17 mmol/L、血清LDL-C≥3.36 mmol/L、血 清HDL-C＜1.03 mmol/L或non-HDL-C≥3.74 mmol/L［12］。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理与分析。计数资料用例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。正态分布的计量资料以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。相关性分析采用多因素logistic回归分析，利用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）判断自变量之间是否存在多重共线性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高血压组与对照组一般临床指标的比较

2组的性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）；高血压组BMI、SBP、DBP均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 高血压组与对照组血脂情况的比较

高血压组血清FFA高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。高血压组血清TG、LDL-C、non-HDL-C高于对照组，而血清HDL-C低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；2组血清TC比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 高血压组与对照组血脂水平的比较

比较2组血清FFA升高、传统血脂异常的具体分布情况，发现高血压组血清FFA升高率、传统血脂异常率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 高血压组与对照组血脂异常率的比较［例（%）］

2.3 儿童原发性高血压的危险因素分析

以儿童原发性高血压作为因变量，结合文献报道［1-2］及临床经验，纳入与因变量关系密切的自变量（年龄、性别、BMI）及上述单因素分析显示有统计学意义的自变量（血清FFA升高和传统血脂异常），构建多因素logistic回归方程，共线性检验显示自变量间不存在严重共线性。多因素分析结果显示：BMI增高、血清FFA升高、传统血脂异常是儿童原发性高血压的独立危险因素（P＜0.05）；年龄、性别对儿童原发性高血压的影响不具有统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 儿童原发性高血压的多因素logistic回归分析

3 讨论

高血压的低龄化严重影响儿童的身心健康。一项研究显示，儿童高血压的单时点检出率已由1991年的8.9%增加至2015年的20.5%，且原发性高血压已经逐渐成为儿童青少年高血压的主要病因［13-14］。脂质代谢紊乱作为原发性高血压的重要危险因素，检测和控制原发性高血压患儿的血脂水平，将有助于降低血压，改善高血压儿童的预后［4］。FFA作为脂质代谢的中间产物，由TG降解产生，衔接了脂肪存储和脂类氧化供能的全过程，维持着脂类代谢间的平衡，多以阴离子形式游离存在于血清中。既往研究认为，血清FFA在反映脂质代谢方面优于传统血脂指标（血清TG、TC、LDL-C、HDL-C等）［6-7］。同时，血清FFA已被证实是成人原发性高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等多种疾病的重要危险因素［6，15］。但儿童原发性高血压血清FFA的变化尚不明确。因此，本研究检测了原发性高血压患儿的血清FFA及传统血脂指标，并与血压正常儿童对比，以明确血清FFA在儿童原发性高血压中的变化及意义。

本研究显示，高血压组与对照组的性别、年龄比较无明显差异，但高血压组BMI、血清FFA、TG、LDL-C、non-HDL-C均高于对照组，而高血压组血清HDL-C低于对照组，差异均有统计学意义，两组TC比较差异无统计学意义。对比血脂异常的具体分布情况，发现高血压组血清FFA升高率、传统血脂异常率均明显高于对照组。以上结果表明，原发性高血压患儿BMI水平较高、血脂异常情况显著，其血脂异常主要表现在血清FFA、TG、LDL-C升高和HDL-C降低。本课题组既往研究也显示，儿童原发性高血压患者多出现BMI升高和传统血脂异常［16］。本研究多因素logistic回归分析显示，BMI增高、血清FFA升高、传统血脂异常是儿童原发性高血压的独立危险因素，而年龄、性别对儿童原发性高血压的影响不具有统计学意义。BMI增高、传统血脂异常是儿童原发性高血压的独立危险因素，与既往研究结论一致［2］。在矫正年龄、性别、BMI、传统血脂异常等因素后，血清FFA升高对儿童原发性高血压的影响仍具有统计学意 义（OR=17.560，95%CI：1.964～157.003，P＜0.05），提示血清FFA升高是儿童原发性高血压的独立危险因素。血清FFA升高的OR值为17.560，虽小于传统血脂异常的OR值（27.538），但相比传统血脂异常系4个指标联合作用的效果，血清FFA单一指标的改变即可明显增加儿童原发性高血压的发病风险，提示儿童原发性高血压检测血清FFA更有应用价值，临床上更应重视原发性高血压儿童血清FFA水平，降低血清FFA水平有利于儿童原发性高血压的防治。

FFA具有很强的细胞毒性，其水平升高将会产生一系列的病理生理改变。其中，FFA升高血压的机制主要包括：（1）损伤血管内皮：FFA可通过氧化应激、炎症反应、促进凋亡等多种环节引起内皮细胞和血管平滑肌细胞功能紊乱，抑制血管损伤后的内皮修复过程［17-18］；引起内皮细胞释放的一氧化氮、前列环素等血管舒张因子减少，内皮素-1、血栓素A2等血管收缩因子增多，而这些血管舒缩因子的失衡将进一步升高血压［19］；（2）激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）：Sun等［20］研究发现，高脂饮食喂养后大鼠血清及心肌细胞内FFA增加，可进一步通过升高心肌细胞内血管紧张素Ⅱ水平影响心肌细胞功能；Yasu等［21］研究表明FFA还可促进人外周血单核细胞、多形核细胞血管紧张素Ⅱ生成，进而引起血压升高；可见FFA可通过激活RAAS升高血压；（3）高浓度FFA可通过内质网应激、活性氧的产生、凋亡和炎症等机制，干扰胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗，进而导致血压升高［22-23］。现有研究表明，通过饮食、运动等生活方式干预可有效降低血清FFA水平。Varady等［24］予29例肥胖成年女性隔日断食8周，随着体重下降，受试者的血清FFA水平也明显降低。Meta分析显示，为期4～24周的中强度运动也可显著降低血清FFA水平［25］。因此，我们推测，对于血清FFA升高的原发性高血压儿童，及时进行针对性干预，可有效降低血清FFA水平，改善脂质代谢紊乱。

综上所述，本研究结果表明，原发性高血压儿童血清FFA明显升高，且血清FFA升高是儿童原发性高血压的独立危险因素。因此，临床上应重视原发性高血压患儿的血清FFA水平，以更好地评估患儿的脂质代谢状态。对于血清FFA升高患儿，及时进行合理干预，将有助于降低高血压患儿的血压，改善其预后。由于目前尚无儿童血清FFA正常范围及干预界值的大样本研究，本研究结合既往成人研究报道，以空腹血清FFA水平女性大于0.45 mmol/L，男性大于0.60 mmol/L判定为血清FFA升高。但以此界值判断儿童血清FFA升高是否合适有待探讨，期待后续大样本研究，以确定血清FFA升高的儿童标准。本研究样本数偏少，可能存在选择偏倚，无法对血清FFA与靶器官损害等相关因素进行详细分析，期待在今后的研究中得到进一步完善。