细胞焦亡及其相关疾病研究进展

2022-12-08于雯龙苑庆欣于春龙于洪博

浙江畜牧兽医 2022年2期

于雯龙，苑庆欣，于春龙，于洪博

(黑龙江八一农垦大学，黑龙江大庆 163319)

细胞的死亡方式具有着程序性和非程序性的区别，其中程序性细胞死亡包括细胞凋亡和细胞焦亡等。凋亡是机体生理性的主动自发的一种程序性的细胞死亡方式，而细胞焦亡与细胞凋亡存在部分相似性的同时又有区别于细胞凋亡。细胞焦亡与细胞凋亡在形态学和病理生理学等层面上具有很大不同，比如细胞凋亡常伴随着细胞核结构的变化，可形成凋亡小体，细胞凋亡不会将细胞内部的内容物释放到细胞外，可以起到抑制炎症的作用；而细胞焦亡具有快速的质膜破裂，释放出细胞内容物以及促炎介质，这些物质能够对机体的免疫应答反应产生影响。细胞焦亡作为近年来新提出的一种程序性细胞死亡方式，与机体多种疾病的发生具有密不可分的联系，本文主要从细胞焦亡概念的提出、细胞焦亡的形态学特征和分子机制以及细胞焦亡与疾病的关系等方面对细胞焦亡这一细胞程序性死亡方式进行综述。

1 细胞焦亡概念的提出

1.1细胞焦亡的发现 1992年，细胞焦亡这一现象在感染了福氏志贺菌的巨噬细胞中首次被发现，在此之后又有研究发现在感染了伤寒沙门氏菌的巨噬细胞中也有类似现象的发生。最初这种细胞死亡方式被人们认为是细胞凋亡，直到2001年，Cookson等[1]研究表明，这种细胞死亡方式具有半胱氨酸蛋白酶1(Caspase-1)活性依赖性，不同于具有Caspase-3活性依赖性的细胞凋亡，Cookson等首次将这一细胞死亡形式定义为具有Caspase-1依赖性的细胞死亡形式。

1.2细胞焦亡的命名细胞焦亡(pyroptosis)这一概念在2001年首次被提出，这一单词来源于古希腊语，在古希腊语中“pyro”指火或者发热，“ptosis”指下落，由此体现出细胞焦亡这一细胞死亡方式具有炎症性质。在2015年对于炎症性介质caspase的激活引起细胞凋亡的问题得到了初步解答，经研究发现GSDMD是炎症性caspase的底物，其裂解后通过在细胞膜上形成小孔引起细胞焦亡。

2 细胞焦亡的形态学特征和分子机制

2.1细胞焦亡的形态学特征细胞焦亡在形态学上具有细胞凋亡和细胞坏死的部分形态学特征的同时也与细胞凋亡和细胞坏死在形态学上有着许多区别。细胞焦亡时质膜完整性丧失，细胞内容物释放到细胞外环境中，这与细胞坏死的特征具有一定的相似性，但与细胞凋亡时的细胞质膜完整性有着明显区别。

机体细胞发生焦亡时，细胞迅速膨胀，细胞质膜出现破裂，形成直径在1 nm-2 nm之间的小孔[2]，细胞膜的通透性增加，钾离子外流、钠离子内流，细胞膜的离子梯度消失，细胞膜失去控制细胞内外物质进出的能力，导致细胞发生渗透性肿胀，胞内物质流出，细胞核逐渐变圆的同时出现核浓缩的现象。

染色体DNA发生降解，这一过程由一种核苷酸内切酶所介导，细胞焦亡过程中的细胞质膜破裂以及染色质DNA降解均受到caspase-1激活的影响[3]。

2.2细胞焦亡的分子机制细胞焦亡的激活途径通常部分为经典细胞焦亡途径以及非经典细胞焦亡途径，经典细胞焦亡主要由炎症小体激活Caspase-1，而非经典细胞焦亡途径则由胞质脂多糖(lipopolysacharide，LPS)激活。

经典细胞焦亡与多种半胱氨酸蛋白酶有关，其中caspase-1和caspase-11对于细胞焦亡具有主要的介导作用[4]。炎症小体受到来自不同途径的内源性和外源性的刺激信号激活caspase-1，引起细胞膜小孔的形成，细胞发生渗透性肿胀，进而导致细胞破裂，胞内物质流出，炎性小体作用于下游分子，进而诱导IL-1β、IL-18、IL-6等炎症细胞因子以及其他黏附分子和炎性因子的合成与释放过程，并且激活更多的炎症细胞，从而放大局部和全身的炎症反应，这也是细胞焦亡过程发生的主要机制。

非经典细胞焦亡途径是一种非依赖Caspase-1的细胞焦亡途径，Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11具有着激活非经典焦亡途径的作用，Caspase-4、Caspase-5在受到胞质内LPS的刺激后可与其保守结构脂质A直接结合并被激活[5]，活化后的Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11切割GSDMD蛋白[6]，促进细胞焦亡的发生。Pannexin-1作为细胞膜上具有控制小分子物质进出的通道蛋白，在非经典细胞焦亡途径过程中具有着重要的作用，Caspase-11激活后能够导致Pannexin-1蛋白断裂形成通路，将细胞内的ATP释放到细胞外，而在P2X7受体受到ATP的长期刺激后，P2X7通道开放，使大量离子如K+、Na+等外流，进而打破细胞膜内外的离子平衡状态，使细胞发生渗透性肿胀，细胞膜破裂，最终细胞死亡[7]。

3 细胞焦亡与相关疾病

3.1细胞焦亡与心血管疾病细胞焦亡对于心血管系统的疾病造成的影响多见于冠状动脉粥样硬化，在冠状动脉粥样硬化患者主动脉的炎性小体表达明显高于正常水平[8]，与其相关的下游分子在冠状动脉粥样硬化斑块中的表达也明显高于非冠状动脉粥样硬化的血管，经研究表明，1，25-二烃基维生素D3能够有效抑制心肌细胞焦亡信号通路，从而达到阻止心肌细胞死亡的目的，在经过1，25-二烃基维生素D3的治疗后，病情普遍得到改善。而在高血糖环境下miRNA-9可作用于蛋白ELAVL1，进而抑制caspase-1以及IL-1β在心肌细胞中的表达，阻止高血糖诱导下的心肌细胞焦亡，这一研究成果也有助于糖尿病心肌病的治疗，此外NLRP3炎性小体基因也与caspase-1以及IL-1β在心肌细胞中的表达有关[9]，因此表明NLRP3可能也与糖尿病心肌病的发生有关。NLRP3炎性小体还可通过参与无菌炎症反应的信号诱导细胞焦亡进而引发心肌梗塞，因此抑制NLRP3的激活对于改善心脏功能以及心室重构有着重要作用。此外还有多重细胞焦亡经过各种途径参与多种心血管疾病的发生。

3.2细胞焦亡与感染性疾病细胞焦亡最早被发现于被细菌感染的巨噬细胞中的促炎程序性细胞死亡方式，可见细胞焦亡与感染性疾病有着密不可分的关系，在李斯特杆菌、沙门杆菌、志贺杆菌等细菌感染类疾病中，均有细胞焦亡的产生，炎性小体介导caspase-1激活，进而清除机体的病原微生物，这也是机体清除病原微生物的有效免疫机制之一。在研究中发现沙门杆菌在肠系膜淋巴结诱导细胞焦亡，通过介导炎性因子的释放起到激活机体免疫机制的作用，进而清除机体内感染的细胞，以此来达到阻止病原体扩散的目的。有研究表明，在免疫缺陷病毒1型感染过程中，大多数CD4+T细胞是以细胞焦亡的形式死亡的，同时机体内caspase-1表达增加，IL-1β、IL-18的分泌增加，在caspase-1抑制剂的处理下，组织由免疫缺陷病毒1型诱导的细胞焦亡，未来细胞焦亡可能作为机体感染性疾病研究的新方向。

3.3细胞焦亡与神经系统疾病细胞焦亡产生的炎症反应与许多神经系统疾病的发生和发展有着紧密的联系，NLRP3是中枢神经系统中最丰富的炎性小体，也是许多的神经系统疾病的主要参与者之一[10]。在研究中发现，癫痫、脑缺血性疾病、中枢系统感染等许多神经系统疾病都与caspase-1有关，这些疾病存在着IL-1β和IL-18表达水平的增加等多种细胞焦亡的典型反应，而caspase-1抑制剂有助于一些神经系统疾病的治疗，具有caspase-1依赖性的经典细胞焦亡途径对于神经系统疾病具有重要影响，对于细胞焦亡的研究未来可能会对神经系统的相关疾病治疗具有重要意义。