DCE-MRI纹理分析在乳腺癌诊疗及预后判断方面的应用进展

曾 乔 柯梦梦 周享媛 胡利平综述 刘 岚审校

近年来,乳腺癌已经成为我国女性发病率及死亡率第一的恶性肿瘤[1]。乳腺癌在影像、病理及免疫组化上存在高度异质性，其早期诊断、分期、病理分型对预后至关重要。磁共振动态增强成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)和影像组学的纹理分析结合是先进的功能成像与定量分析技术的整合，可以更加详细量化肿瘤的异质性，为临床提供更高的价值。现就DCE-MRI纹理分析在乳腺癌诊断、病理分型、疗效评估及预测方面的应用进展进行综述。

1 DCE-MRI纹理分析

随着磁共振高场强设备的使用、成像技术的改进和发展以及乳腺专用线圈的应用，MRI因其良好的软组织分辨率及准确、直观显示乳腺内部结构而广泛应用于乳腺癌的诊断、治疗前评估及疗效评价。DCE-MRI是乳腺磁共振现阶段应用最为常见的功能成像之一，通过造影剂的摄取程度，反映肿瘤内血流动力学变化和形态学表现，但存在缺乏定量指标、特异性不高、忽略微观变化以及对诊断医师经验要求高等问题[2]。影像组学是最近几年新兴的个体化精准医疗技术，它应用自动化算法将病灶的影像数据转化为可发掘的高维特征数据，通过定量分析大量的影像特征数据来综合评价肿瘤；它主要包括强度、形状、纹理的影像特征，其中纹理分析是最热门的研究方向。纹理分析通过量化感兴趣区(ROI)内灰阶信息，如像素灰度值特征、像素灰度值分布模式及其变化规律，反映其生理特征的不均质性，它不依赖影像科诊断医生的临床经验或主观因素，提供肉眼无法辨别的图像的客观信息，近年来被逐渐应用于影像诊断中[3]。

最常用的纹理特征通过图像内编码的体素信息的统计顺序进行分层，包括一阶纹理特征(单体素)，从灰度直方图得出的描述感兴趣区的像素分布情况的常用统计量度，例如平均值、阈值、熵、标准差、偏度和峰度；二阶纹理特征(双体素)，描述感兴趣区各像素强度间的关系，由相关矩阵和共生矩阵确定的纹理特征，包括二阶熵、能量、均匀性、逆差距、相关性、长游程增强、短游程增强、灰度非均匀性、游程长度非均匀性等；高阶纹理特征(多体素)，利用相邻像素灰度差分矩阵来描述图像局部特征，反映特定区域内强度的变化或同质区域的分布，如对比度和粗糙度[4]。乳腺DCE-MRI纹理分析的流程一般为选用乳腺病灶多期增强中强化最为明显的一期薄层图像，导入纹理分析软件，手动或自动勾画病灶，提取各阶纹理参数，分析乳腺肿块的异质性；它是磁共振功能成像与先进的定量分析结合，能够在肿瘤血流动力学的基础上详细、量化分析肿瘤内部结构复杂性、异质性，为临床提供更多的信息[5]。

2 DCE-MRI纹理分析在乳腺癌诊疗中的应用

2.1 DCE-MRI纹理分析在乳腺癌诊断中的应用

临床工作中诊断乳腺癌的金标准是活检的组织病理学，它不仅有创、耗时较长，而且易受取材等主观因素影响，不能精确评估乳腺肿块的异质性。陈文静等通过对80例乳腺病灶的DCE-MRI进行纹理分析发现纹理参数中灰度游程长不均匀度判断乳腺肿块良恶性的AUC值(0.836)最大且诊断准确率高，其诊断恶性乳腺肿块的敏感度为82.93%(34/41)、特异度为94.87%(37/39)；乳腺MR的BI-RADS分类与纹理分析判断恶性乳腺结节准确率之间没有统计学意义(P=0.11)；两者联合应用可明显提高恶性乳腺肿块诊断的特异度(P<0.001)，他们认为DCE-MRI的纹理分析可作为传统的BI-RADS诊断乳腺病灶良恶性的补充方法[6]。Li等回顾性分析25例良性叶状肿瘤和19例恶性叶状肿瘤的乳腺动态增强图像，发现纹理分析中的最大灰度值和峰度在乳腺良恶性病灶中具有显著差异，多种纹理参数预测乳腺肿块良恶性的AUC值均大于0.75[7]。李汉森等提取 10个DCE-MRI纹理特征对非产褥期乳腺炎、非肿块样强化病灶乳腺癌及正常乳腺组织进行分类，结果显示其对乳腺炎-癌分类的敏感度和特异度分别达92.9%和90.0%[8]。Nie等[9]发现DCE-MRI纹理参数熵，总平均值和均质性诊断乳腺良恶性的研究结果也同上所述。上述纹理分析均在常规2D图像上进行，但Chen等[10]的研究进一步升华。Chen等对乳腺病灶进行3D成像，发现当区分恶性和良性乳腺病变时，与从2D ROI提取的纹理特征相比，3D 纹理特征的诊断准确性更高，凸显了3D乳房显示病变特征的优势。邓义等对经手术病理证实的16例乳腺癌和18例乳腺良性病变患者的早期动态增强图像进行三维纹理分析，发现对乳腺肿块采用非线性分类分析(NDA)的误判率最低；其中分类错误概率联合平均相关系数(POE+ACC)联合非线性分类分析(NDA)的误判率最低,误判率为5.88%；有10个纹理参数在良恶性组间的差异具有统计学意义(P<0.05)，相应的ROC曲线下面积(AUC)为0.717～0.755；提示磁共振增强图像三维纹理分析方法对乳腺良恶性病变的鉴别诊断具有良好的临床应用价值[11]。

2.2 DCE-MRI纹理分析在乳腺癌病理分型中的应用

在肿瘤表型判断上，临床上主要依靠病理活检，也存在有创、取材局限等问题。影像学具有无创、全面、可反复等优势，在DCE-MRI纹理分析的帮助下有望术前预测肿瘤表型。乳腺癌具有高度异质性，临床上根据雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的表达分为为Luminal A型、LurIlinal B型、HER-2过表达型与三阴型(triple-negative breast cancer，TNBC)四型。不同分子分型的乳腺癌进展、治疗方式及预后具有巨大差异，如HER-2阳性的乳腺癌比Luminal A型更容易发生腋窝淋巴结转移，TNBC型比Luminal型更易骨转移，且ER、PR受体的状态也是决定是否进行内分泌治疗的关键因素[12]。Wang等[13]回顾性对51例经手术病理证实的ER阳性的乳腺癌患者的术前乳腺DCE-MRI图像进行纹理分析，发现Luminal A型与Luminal B型乳腺癌的峰度、不均匀度和熵的差异有统计学意义(P<0.01)，当熵≤4.22时，诊断Luminal B的敏感性为90.62%，特异性为78.95%，他们认为基于DCE-MRI的纹理分析特征有助于识别ER阳性乳腺癌，熵可能是最好的单独预测的纹理参数。Ki-67指数是评估ER阳性乳腺癌患者预后的重要分子标记物之一，它主要反应肿瘤细胞的增殖，Ki-67指数越高，细胞增殖越活跃，患者预后也越差[14]。Juan等[15]回顾性分析377例乳腺癌患者，发现Ki-67低表达组的对比度、熵值、峰度显著低于高表达组，这与高表达组的肿瘤异质性更高一致。Waugh 等[16]也发现某些纹理参数如熵和能量可以反映肿瘤内部的生长模式，HR-和细胞增殖核抗原Ki-67的高表达组的乳腺癌熵值更高，这预示肿瘤分化程度更低、预后更差。同样，薛珂等[17]回顾性分析353例乳腺浸润性导管癌患者，发现Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型、三阴型乳腺癌的发病年龄、多个纹理参数的差异均有统计学意义(P<0.05)；纹理特征能够很好地区分HR+与HR-型乳腺癌。周晶等[18]发现DCE序列联合脂肪抑制T2WI序列的多参数MRI(mp-MRI)影像组学特征(其中包括17个纹理特征)术前预测三阴性(TNBC)和非三阴性(NTNBC)乳腺癌的AUC、准确率、灵敏度和特异度分别为0.91、86.0%、84.4%、86.3%。Holli等[19]发现多个纹理参数在浸润性小叶癌和浸润性导管癌上有显著差异，也提示两者的基础生长模式和肿瘤异质性存在差异。上述研究均表明DCE-MRI纹理分析对于乳腺癌病理分型的预测及评估具有一定的准确性，打破了传统的必须经过活检术后才能得到病理免疫组化结果的限制。

2.3 DCE-MRI纹理分析在乳腺癌疗效评估及预测中的应用

传统的实体瘤疗效反应评价标准关注肿瘤大小变化，无法早期、准确地评价治疗的疗效，而乳腺肿瘤的DCE-MRI纹理分析可以很好地弥补传统形态学在评估肿瘤异质性方面的不足,能够对多种图像信息进行充分利用、挖掘和量化,再结合患者的临床及影像资料,从而在肿瘤发生形态学改变之前,评估疗效及判断预后。早期有研究通过多b值弥散加权成像(DWI)和DCE-MRI监测和评估4T1裸鼠乳腺癌模型进行新辅助化疗药物紫杉醇联合贝伐单抗抗肿瘤治疗的疗效，对其磁共振图像进行纹理分析，发现多b值DWI和DCE-MRI能够早期监测和评估贝伐单抗联合紫杉醇新辅助化疗药物治疗小鼠乳腺癌的疗效，二者相辅相成，可定量观测肿瘤组织内血管通透性变化等微灌注特征以及细胞膜完整性、细胞密度等显微结构特征;图像纹理分析所凸显的肿瘤解剖学和生物学异质性，能够在功能和细胞分子水平提供肿瘤治疗后新陈代谢、氧合状态、新血管生成等方面所发生的精细改变，极大地验证和放大了功能磁共振所提供的图像信息[20]。当前阶段评估乳腺癌新辅助治疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)后病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)是基于病理学诊断，而活检病理结果受取材有限的影响而无法全面评估肿瘤异质性，从而影响对治疗效果的判断[21]。曹崑等[22]对64例NAC后、手术前的乳腺癌患者进行早期DCE-MRI纹理分析，发现同时使用MRI图像纹理分析二阶灰度共生矩阵参数的能量和熵值与无强化标准对NAC后乳腺癌病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)的判断不仅具有高特异性，而且明显提高敏感度和准确度。

最近也有一些研究表明，乳腺癌肿块的纹理参数可以在一定程度提示复发风险，以及图像纹理分析作为乳腺癌非侵入性预后生物标志物的价值[23-29]。Kim等[23]对203名诊断为浸润性乳腺癌的女性进行了回顾性分析，从T2WI图像和DCE-MRI图像提取纹理参数均匀性和熵，发现这些纹理特征和无病生存之间的单变量和多变量关联性决定了肿瘤异质性，可用于提示复发风险更高的患者。该研究表明，通过乳腺肿块纹理分析量化的肿瘤异质性可以在MRI中用作独立的预后指标。Park等[24]也得出了类似的结论，他们根据形态学，直方图和二阶纹理特征生成了一个多元特征向量，提示患者的复发风险。Johansen等[25]发现化疗前DCE-MRI纹理分析的偏度和峰度能够提示化疗后是否能够达到病理完全缓解。同样，Padhani等[26]对25例乳腺癌患者的资料进行了回顾性研究，从患者治疗第1个疗程之前和之后的DCE-MRI纹理分析直方图对比中发现，pCR组药代动力学范围减小，异质性降低。Thibault等[27]得出了类似的结论，他们通过从DCE-MRI药代动力学参数图中提取3D 纹理特征来扩展此2D分析，以预测对NAC的反应，结果表示3D纹理特征对于识别NAC的早期反应者特别重要，结果显示无反应组具有更高的微血管异质性，提示预后更差。Michoux等[28]回顾性分析69例乳腺浸润性导管癌患者NAC前的DCE-MRI图像，发现3个纹理特征(逆差矩，灰度不均匀性和长期高灰度)预测NAC无反应的灵敏度为84%；值得特别注意的是，纳入试验的乳腺癌患者的ER、PR、Ki67状态、人表皮生长因子受体2(HER2)表达以及肿瘤等级的差异无统计学意义，这也突出纹理分析的实用性。类似的结果也在Golden等[29]的研究中体现，他们分析60例TNBC患者的DCE-MRI的纹理参数在预测pCR、淋巴结转移方面上AUC值为0.68，比放射科医师主观观察病灶，预测得更早、更精确。

综上所述，DCE-MRI纹理分析在乳腺癌诊断、病理分型、疗效评估及预测上的研究表明其通过定量评估肿瘤异质性反映乳腺癌的侵袭性、疗效、预后；现阶段它在作为一种潜在的非侵入性生物学工具在定量评估乳腺癌复发、治疗效果及预测预后上具有巨大的应用前景。