一例A型胰岛素抵抗合并癫痫患者的临床特征及遗传学分析

薛忠光，王圣祥，周慧娟

(1临沂市人民医院，山东 临沂 276000；2临沭县临沭街道卫生院)

A型胰岛素抵抗综合征是胰岛素受体(Insulin receptor，INSR)基因突变引起的代谢紊乱性疾病，主要临床表现为严重胰岛素抵抗状态、黑棘皮症、多囊卵巢综合征等[1]。本研究报道1例女性患儿因新发胰岛素受体基因突变引起A型胰岛素抵抗合并癫痫，给予糖尿病饮食、运动指导、二甲双胍、吡格列酮及左乙拉西坦、拉莫三嗪等治疗，随访2年效果不佳。

1 资料与方法

1.1临床资料 先证者，13岁，女性，汉族，父亲体健，母亲有轻微的餐前低血糖症状，进食后可好转。患儿足月顺产，母乳喂养，出生体重2.6 kg，身长49 cm，出生时有缺氧情况，生长发育过程无特殊。2年前无明显诱因于晚餐前出现头晕、心悸、恶心、抽搐、意识不清、口吐白沫，持续约7 min，自行好转，于当地医院急诊查随机血糖3.22 mmol/L，遂入院治疗。入院查体：身高149.4 cm，体重36.5 kg，体重指数16.4，颈部有黑棘皮(见图1-3)，背部多毛(见图4)，双侧乳房及阴毛Tanner Ⅲ期。

实验室检查：糖化血红蛋白8.8%，口服葡萄糖耐量试验提示患者可明确诊断为糖尿病。核医学实验室检查：IAA、ICA、GAD均阴性，甲功全套、性激素结果未见明显异常。进一步检查发现该患儿视频脑电图显示癫痫样异常放电，提示合并有癫痫，常在餐前发生，伴随饥饿感、心悸、出汗、头晕等不适，如进食不及时即出现抽搐、意识不清。

1.2方法

1.2.1标本采集及外周血基因组DNA提取 抽取患儿及父母外周血3 mL(EDTA-K2抗凝)，以北京天根公司TIANamp Boood 基因组DNA提取试剂盒提取全基因组DNA，所提取DNA样本用Qubit 2.0型荧光计及0.8%的琼脂糖凝胶电泳进行质检，合格后继续后续步骤。

1.2.2全外显子测序 取患儿及父母基因组DNA进行文库构建，覆盖人基因组中19 396个基因的编码区及部分非编码区，捕获区间大小51 Mb，通过illumina公司NovaSeq 6000系列测序仪进行高通量测序(PE150)，目标序列测序覆盖度不低于99%。生物信息学分析包括：序列比对、SNP和Indel的分析及筛选、变异位点的关联注释及危害性分析等。测序及解读工作由智因东方转化医学研究中心协助完成。

1.2.3Sanger测序验证 对筛选出的可疑致病基因BCL11A的变异采用Primer5设计PCR引物进行扩增及Sanger测序验证。

2 结果

通过对送检者进行高精度临床外显单人检测和分析检测到INSR基因杂合变异C.3488G>C(P.R1163T)，验证试验显示该变异遗传自母亲(杂合状态)，变异所在区域是INSR的重要组成部分，不同物种的氨基酸序列高度保守，计算机辅助分析预测这个变异影响蛋白质的结构/功能的可能性较大。经饮食控制、糖尿病饮食指导及二甲双胍、螺内酯、抗癫痫药物等治疗，随访2年发现患儿血糖控制仍未达标，餐前饥饿感及癫痫发生次数增多。

3 讨论

A型胰岛素抵抗综合征是一种常染色体显性遗传病，临床特点是胰岛素抵抗、黑棘皮、高雄激素血症、多囊卵巢综合征[2]，极少合并癫痫。该病常伴有糖耐量异常、糖尿病[3]。该患儿通过空腹血糖、糖化血红蛋白以及口服糖耐量试验的结果都提示存在糖尿病。

癫痫是儿童和青少年最常见的神经系统疾病之一[4]。大量流行病学研究发现，儿童和青少年糖尿病患者癫痫发病率较高，其可能机制为糖尿病患者血糖波动会扰乱神经网络兴奋与抑制的平衡，导致癫痫的易感性[5]。该患儿癫痫常发生于餐前，餐前为患儿血糖相对较低的时刻，而糖化血红蛋白检测可见患儿血糖水平较高，初次癫痫发作时测随机血糖3.88 mmol/L，推测诱发癫痫的主要原因为餐前低血糖。

A型胰岛素抵抗治疗比较困难，主要治疗方法是在饮食、运动治疗基础上加用改善胰岛素敏感性的双胍类药物及噻唑烷二酮类药物，也有个例研究报道应用IGF-1，钠葡萄糖转运体抑制剂有效[6]。该患儿应用二甲双胍及吡格列酮后仍频繁出现餐前饥饿感、头晕、出汗及癫痫发作，癫痫发作次数由1年前的3个月1次增加为每月3次，整体血糖水平逐步增高，还需要进一步探讨治疗方案。另患儿目前多毛及面部痤疮症状较明显，月经未来潮，抗雄激素药物何时应用也是今后需要探讨的重要问题。患儿卵巢有囊肿，有病例报道A型胰岛素抵抗可合并卵巢肿瘤[7]，需密切随访子宫及附件彩超，及时处理。