辣椒素对消化系统肿瘤防治作用研究进展

◎ 侯玉蓉，张会竹，张 然，李 杰，周 健

（1.佳木斯大学 公共卫生学院，黑龙江 佳木斯 154007；2.佳木斯大学 药学院，黑龙江 佳木斯 154007）

辣椒是茄科茄亚族辣椒属二倍体植物，是全球广泛食用的一种蔬菜及香辛料。辣椒素是辣椒中的主要辛辣成分，其化学名为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，是辣椒的主要活性成分。辣椒素纯品为白色结晶性粉末，不溶于水、易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂。辣椒素因其抗炎[1]、抗氧化[2]、降糖[3]、镇痛[4]和抗肿瘤[5-7]等功效受到研究人员的广泛关注。辣椒素的抗肿瘤功效是近年来研究的热点，已有研究表明辣椒素在乳腺癌[8]、肺癌[9]、膀胱癌[10]、前列腺癌[11]等多种肿瘤细胞中显示了较强的抗肿瘤作用。消化系统肿瘤因其早期症状不明显，治疗以手术、放疗、化疗等手段为主，且晚期消化系统肿瘤一般预后较差，因此急需开发更为有效的治疗手段。本文就辣椒素在消化系统肿瘤防治中的作用及其相关机制进行综述。

1 辣椒素与食管癌

食管最内的上皮层因长期恶性刺激或遗传因素引起的癌变称为食管癌，是常见的消化系统肿瘤。由于食管癌早期症状不明显，在临床诊断时多数已是食管癌晚期。田芳等[12]研究发现辣椒素与5-Fu联合使用可明显抑制Ecal09和EC9706细胞的增殖，提示辣椒素可能是通过干扰NF-kB信号通过增加食管鳞癌细胞对化疗药物的敏感性。MAO等[13]的研究显示辣椒素处理后食管鳞状细胞癌细胞的葡萄糖消耗和产乳酸量下降，进一步的研究结果表明，辣椒素处理食管鳞细胞癌细胞后，磷酸酶和PTEN表达增加，RAC-α丝氨酸苏氨酸蛋白激酶信号通路下调，在PTEN敲除的KYSE150细胞中，HK-2降低和辣椒素对糖酵解抑制作用减弱，提示辣椒素对肿瘤代谢的影响与其对PTEN的影响有关。

2 辣椒素与胃癌

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居各类肿瘤之首，每年约有17万人死于胃癌，几乎接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4。胃癌可发生于任何年龄，其早期症状常不明显，当临床症状明显时，病变已是晚期。目前手术切除仍是根治早期胃癌的主要手段，且术后5年生存率较高。近年来随着内镜技术的发展，早期胃癌诊断率有所升高，但其诊断率仍偏低，多数患者错过了最佳手术时机。晚期胃癌以手术治疗为主，后期辅以放疗和化疗，而对于不能耐受手术治疗患者，多采取保守治疗。有研究表明，辣椒素可诱导AGS细胞凋亡，MTT法和流式细胞术结果显示，辣椒素能抑制AGS细胞增殖并在体外诱导AGS细胞凋亡，且呈剂量依赖性。辣椒素处理降低了AGS细胞中磷酸化的ERK1/2、P38MAPK、JNK的表达，提示辣椒素可能是一种抗胃癌的药物[14]。SARKAR等[15]研究了辣椒素在胃癌细胞中抗转移活性，结果显示辣椒素对TGF-β信号通路和转移的抑制作用依赖于SMAD4，并在SMAD4敲除AGS细胞和SMAD4缺失SW620细胞证实了这一点。WANG等[16]通过观察辣椒素对胃癌细胞的抑制作用，探讨其抑制胃癌细胞生长的机制，结果表明，辣椒素能显著抑制胃癌细胞系的生长，同时改变组蛋白乙酰化；进一步的研究发现H4K16的主要组蛋白乙酰转移酶hMOF在辣椒素诱导的表观遗传变化中起关键作用，胃癌组织中hMOF活性降低，而辣椒素可在体内外恢复胃癌组织中hMOF的活性，说明hMOF介导的组蛋白乙酰化在辣椒素介导的抗癌过程中发挥重要作用，揭示了辣椒素在胃癌预防和治疗方面的潜在应用。

3 辣椒素与胆管癌

在世界各地胆管癌均是一种发病率呈上升趋势的癌症，因其肿瘤位置特殊、治疗难度大，预后也较差。HONG等[17]进行体外胆管癌细胞和体内异种移植实验研究辣椒素对胆管癌对5-Fu敏感性的影响，结果发现与单独使用任何一种药物相比，辣椒素显著提高QBC939对5-fu的敏感性；此外，辣椒素能有效逆转5-fu诱导的AKT和S6磷酸化水平下降，表明辣椒素通过激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制5-fu诱导的细胞自噬。WUTKA等[18]研究辣椒素对不同人胆管癌细胞株的抗增殖作用，结果发现辣椒素可以阻断人胆管癌细胞增殖、迁移、侵袭、集落形成、凋亡和上皮-间充质转化；此外，辣椒素通过阻断Hedgehog途径的激活，对细胞增殖和体外致癌具有较强的抑制作用。

4 辣椒素与胰腺癌

胰腺癌是一种发病隐匿，进展迅速，治疗效果和预后极差的消化道恶性肿瘤。由于胰腺癌对常规治疗方式如化疗、放疗反应较差，5-Fu、吉西他滨等化疗药物的毒性和耐药性是胰腺癌预后不良的重要原因，因此胰腺癌辅助和新辅助疗法已成为提高患者生存率的重点。PRAMANIK等[19]研究结果表明线粒体复合物I和III参与了辣椒素介导的ROS生成和抗氧化水平下降，导致线粒体严重损伤从而诱导胰腺癌细胞凋亡。ZHANG等[20]研究辣椒素对人胰腺癌细胞PAN-1增殖和凋亡的影响及其可能机制，结果发现辣椒素处理显著降低PANC-1细胞活力，且呈剂量依赖性；辣椒素还可诱导PANC-1细胞G0/G1期阻滞和凋亡；辣椒素灌胃可显著抑制胰腺癌PANC-1细胞在无胸腺裸鼠体内生长，说明辣椒素是PANC-1细胞生长的抑制剂，体内、体外实验均表明辣椒素可能通过PI3K/Akt通路下调诱导细胞凋亡。

5 辣椒素与肝癌

肝癌是最常见的癌症之一，近几十年其发病率呈增高趋势。只有早期肝癌患者可以采用手术切除或肝脏移植等方法进行治疗，而晚期无法切除的患者或转移性肝癌通常预后较差，只有少数化学疗法被证实是有效的，因此急需发现和开发更有效的肝癌治疗方法。CHEN等[21]研究发现ROS-STAT3通路参与了辣椒素诱导的细胞自噬，而辣椒素诱导的细胞自噬对细胞的存活起促进作用，其研究结果表明抑制自噬可以增强辣椒素对HCC细胞的疗效，这可能是一种有前景的HCC治疗方法。DAI等[22]研究发现辣椒素与索拉非尼联合应用在体内及体外均具有抑制LM3细胞生长、侵袭和转移、增强细胞凋亡和自噬的作用，其联合使用可通过降低EGFR水平和PI3K/Akt/mTOR下游信号通路对LM3细胞产生强烈的生长抑制作用。HACIOGLU等[23]研究发现辣椒素不仅通过程序性细胞死亡和氧化损伤抑制细胞增殖，而且在正常肝细胞和肝癌细胞的SIRT1/NOX4信号通路中发挥作用，说明调节SIRT1/NOX4信号通路对于维持辣椒素介导的HL-7702细胞凋亡和细胞内氧化还原平衡至关重要。

6 辣椒素与结直肠癌

结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，虽然可以通过手术进行治疗，但40%～50%的患者有转移性疾病，预后较差，5年生存率＜10%。化疗是转移性结直肠癌患者的主要治疗手段，但也存在一定的毒副作用，寻找副作用较弱的化疗药是未来的方向。LU等[24]通过体内和体外实验研究辣椒素的抗肿瘤潜力，结果发现辣椒素所诱导的细胞毒性呈现时间和剂量依赖性，细胞内活性氧和Ca2+浓度增加，但线粒体膜电位降低；辣椒素可降低Bcl-2等抗凋亡蛋白水平，增加Bax等促凋亡蛋白水平。在免疫缺陷的荷瘤小鼠体内实验发现辣椒素能有效抑制肿瘤生长，体内外实验结果均表明辣椒素可开发用于治疗结肠癌。黄崇杰等[25]研究发现辣椒素能明显抑制人结肠癌细胞SW480细胞生长并诱导凋亡，而辣椒素调节HSP27、Casepase-3、Casepase-9蛋白的表达可能是其作用机制之一。CLARK等[26]研究结果显示辣椒素与 3,3’-二吲哚甲烷在结直肠癌细胞中发挥协同作用，通过调控NF-kB、P53及凋亡相关靶基因的转录活性，抑制结直肠癌细胞增殖，诱导细胞凋亡。

7 结语

辣椒素是辣椒中的主要辛辣成分，其抗肿瘤活性近年来受到研究学者的广泛关注。辣椒素可作为癌症防治与治疗的潜在药物[27-29]，尤其是与其他抗癌药物协同使用具有广泛应用前景[30-31]。虽然目前已有体内外实验结果表明辣椒素对多种消化系统肿瘤具有较好的抗癌效果，但其具体机制尚不明确，还应继续进行深入的研究。