代谢综合征对男性勃起功能障碍影响的研究进展

王 涵 综述，陈 园审校

(1.新疆医科大学研究生院，新疆 乌鲁木齐 830001；2.新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830001)

勃起功能障碍(ED)是指阴茎无法达到或维持足够的勃起以成功进入阴道完成性交活动的现象，且病程至少持续半年[1]。预估到2025年，全世界将有3.22亿男性患有ED，目前中国男性ED发生率为49.69%[2]。代谢综合征(MS)是一组由遗传与环境因素共同决定的，以腹型肥胖、糖耐量异常/糖尿病、高血压、高尿酸血症(HUA)、脂代谢紊乱等内分泌、心血管疾病导致的胰岛素抵抗的症候群，目前全球MS发生率高达25%[3]。这些代谢异常构成了糖尿病和心血管疾病的主要危险因素，同时新的研究表明MS与男性性功能障碍有明确关系。MS引起的动脉粥样硬化疾病通过影响阴茎血管组织而导致ED[4]。ED的病因是多因素的，其病因分为心理性和器质性，后者分为非内分泌性(包括神经源性、血管源性和医源性)和内分泌性。在非内分泌病因中，血管源性是致病机制中最常见的，涉及动脉流入障碍和静脉流出异常[5]。正常男性在性刺激时，血管内皮细胞释放一氧化氮和神经纤维释放乙酰胆碱，使阴茎中的动脉血供增加及静脉系统关闭，导致阴茎的海绵体充血从而引发勃起，当任何一个环节中断时，都可能发生ED[6]。本文对关于MS的逐个疾病与ED相关机制最新的研究现状进行了综述。

1 肥胖症与ED

肥胖是一种体内脂肪异常堆积过多而形成的疾病，其最常用的诊断标准是体重指数(BMI)。我国建议使用BMI切点定义:BMI≥28.0 kg/m2时，诊断肥胖[7]。在亚洲男性肥胖人群中，ED发生率是体重正常人群的1.62倍，尤其是腹型肥胖，随着腰围每增加1 cm，ED发生率将增加3%[8]。目前，肥胖已被确认为是男性性腺功能障碍的危险因素。

肥胖引起男性ED与继发性性腺功能减退和炎性反应有关[8]。肥胖可能影响ED的机制：(1)肥胖状态下，大量脂肪组织中的芳香化酶P450水平较高，加速雄激素转化为雌激素，负反馈抑制下丘脑和垂体，分别使促性腺激素释放激素和促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)的分泌减少。其中，FSH作用于睾丸支持细胞，生成的抑制素负反馈调节FSH分泌；LH作用于睾丸间质细胞，刺激睾酮生成及促进睾丸产生精子。FSH和LH的分泌减少进而使睾酮合成减少[9]。体内低性激素水平导致体重迅速增加，进一步加重脂质代谢紊乱，导致血管内皮损伤，加剧动脉粥样硬化风险，从而造成继发性性腺机能减退，引发ED[10]。(2)脂肪细胞可表达大量炎症介质，激发炎性反应，增强氧化应激，生产大量氧化性代谢产物，这些产物过度蓄积致使血管内皮损伤及功能障碍。同时，炎性因子还能损害血管床完整性，引起ED[11]。

最新研究表明，对于肥胖患者，减重手术可显著减重、降糖、改善勃起功能[12]。国际勃起功能指数(IIEF)可用于评估ED的严重程度。SAMAVAT等[13]对接受Roux-en-Y胃旁路术的39例肥胖ED患者的研究表明,患者术后1年IIEF-5评分较术前提高，海绵体形态及血管病变均有改善，ED症状得到显著缓解。

2 糖尿病与ED

糖尿病是一组由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌或利用缺陷所引起[14]。流行病学调查表明，全球男性糖尿病患者ED发生率为59.1%[15]，中国男性糖尿病患者ED发生率为64.2%[16]。随着糖尿病发生率的增加，糖尿病合并ED的发生率也随之增加。有文献报道，ED在男性糖尿病患者中的发生率是非糖尿病者的3倍，而发病年龄也较非糖尿病者提前10年以上，且糖尿病是男性ED的独立危险因素[17]。糖尿病性ED(DIED)是糖尿病微血管并发症之一，其发病机制涉及血管、神经、内分泌、心理等多因素协同作用，其中任一因素异常均可对勃起产生影响。

2.1血管病变 长期高血糖可引起血管内皮细胞增生、血管壁增厚、管腔狭窄，加速动脉粥样硬化，甚至有时形成血栓使管腔狭窄更严重。该病理过程发生在阴茎血管时，会降低勃起时海绵体的有效动脉血液灌注量。因此，影响调节血管及海绵体平滑肌的舒缩的相关因素均可能与ED存在内在关联[18]。

血管病变可能影响ED的机制：(1)健康人体中一氧化氮是左旋精氨酸在内皮型一氧化氮合成酶(NOS)作用下转化而成，一氧化氮激活海绵体平滑肌(CSM)中的鸟苷环化酶，使环磷酸鸟苷生成增加，从而激活蛋白激酶G，打开细胞上的钾通道，关闭钙通道，从而导致CSM松弛，达到诱导阴茎充血勃起[19]。在高糖环境下，可通过糖基化、氧自由基、缺氧等因素损伤血管内皮细胞，降低一氧化氮水平。有关糖尿病大鼠模型研究发现，阴茎海绵体中NOS表达及活性随着ED的进展而下降[6]。(2)长期高血糖导致糖基化终末产物(AGE)在糖尿病患者体内蓄积，AGE水平较健康人明显升高，改变了蛋白质、氨基酸、脂质或核酸分子结构、功能及与受体的识别，AGE与内皮细胞表面的AGE受体结合，促进细胞内酶超氧化物的产生和巨噬细胞介导的细胞壁炎性反应，进而细胞发生氧化应激和凋亡，导致内皮功能障碍[20]。(3)内皮素-l在糖尿病患者血浆中升高，是血管内皮细胞收缩效应最强的因子，与RhoA/Rho激酶途径相关。该途径通过减少和阻断NOS来增强内皮素-l介导的血管收缩[17]。(4)血管内皮细胞产生的前列腺素I2(PGI2)及血栓素A2(TXA2)，是参与血小板活化的舒缩因子。PGI2能抑制血小板聚集而舒张血管，TXA2能激活血小板使其聚集而收缩血管。糖尿病患者血管发生病理变化，使内皮细胞调节功能失调，造成PGI2及TXA2生成异常，并通过增加氧自由基、降低一氧化氮活性、减少PGI2合成等加强血管收缩，影响勃起功能[17]。经过上述血管组织病变及生物分子的变化，最终造成阴茎ED。

2.2神经病变 完整的阴茎结构是男性正常勃起需要的必要条件，糖尿病患者在持续高血糖作用下，导致海绵体组织结构改变、神经传导功能障碍及平滑肌细胞损伤，引起ED[21]。ZOTOVA等[22]通过DIED动物模型研究发现，大鼠处于长期高血糖(>4个月)状态下，海绵体神经远端段组织出现病理性结构改变，包括神经末梢营养不良、无髓鞘和前末梢轴突中糖原颗粒异常积累、散在平滑肌纤维坏死，最终造成神经传导速度显著减慢。糖尿病神经病变主要通过激活多元醇、蛋白激酶C 2条通路实现。神经损伤可能影响ED的机制：(1)糖代谢紊乱导致山梨糖醇旁路代谢改变，氧化应激反应增强，还原性辅酶Ⅱ(NADPH)过度消耗，致使山梨醇生成过量，无法为神经提供营养，引起神经损伤而导致ED[23]。(2)激活蛋白激酶C可使血管内皮舒张，抑制内皮素-l、一氧化氮、血管内皮生长因子、内皮源性超极化因子表达，在NADPH氧化酶调控下生成活性氧，加重糖尿病神经病变，使海绵体静脉闭合失常，引发DIED[24]。

2.3激素水平异常 睾酮对于正常勃起功能的引发和维持起决定性作用，长期胰岛素抵抗或糖尿病男性患者相对于健康人群更易出现性腺功能减退[17]。郑仁东等[25]研究发现，低睾酮组(总睾酮水平小于8 nmol/L)空腹胰岛素(FINS)及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)明显升高,并且睾酮与FINS、HOMA-IR呈负相关。因此，长期高血糖通过使机体内雄激素减少来降低性欲,导致DIED。糖尿病与肥胖症相似，均可通过氧化应激损伤血管内皮细胞，使一氧化氮产生减少,从而抑制性腺功能，引起ED[8]。HACKETT等[26]一项随机对照研究显示，睾酮替代治疗能够在一定程度上改善DIED患者性功能。

2.4心理疾患 CHEN等[27]研究发现,我国2型糖尿病男性患者ED的发生与心理困扰呈正相关。多数糖尿病患者均存在患病后的不良情绪，易于恐惧、焦虑、悲观、沮丧等，当上述不良情绪对患者产生负面影响时，大脑皮质和边缘系统会产生抑制勃起的信号，进而引起ED[18]。对于男性糖尿病患者，程度严重的ED多数存在器质性病变，而轻中度的ED则与患者抑郁焦虑等情绪密切相关，并对ED的发生有推动作用[18]。因此，糖尿病的治疗不能仅限于医学层面，还需要联合社会心理学等进行综合治疗。

3 高血压与ED

高血压的定义为未使用降压药物的情况下诊室收缩压大于或等于140 mm Hg和(或)舒张压大于或等于90 mm Hg[28]。据统计，我国40岁以上男性ED发生率为40.56%，其中高血压合并ED的发生率高达76.1%，而高血压患者的ED患病风险是血压正常人群的1.38倍[29]。刘东等[30]研究显示，随着血压水平的增高及高血压病程的延长，ED发生率明显升高；血压越高，合并ED患者比例越多，且ED程度越重。

高血压与ED病理生理过程和危险因素均极为相似[31]。高血压能改变血管顺应性，增加氧化应激，调控相关信号传导通路，改变阴茎海绵体超微结构等多个方面，从而导致ED[8]。高血压可能影响ED的机制：(1)高血压大动脉改变使血管顺应性下降及僵硬度增加，病程进展后逐渐出现动脉粥样硬化和血管内皮细胞功能障碍[32]，而阴茎海绵体具有丰富血流的脉管系统，长期高血压也会导致阴茎海绵体内的动脉粥样硬化，使血管阻力增加、动脉灌注不足而引起ED[33]。(2)高血压因氧化应激增加，激活NADPH氧化酶产生过多的活性氧，导致一氧化氮生成减少，刺激内皮细胞生成内皮素-l，从而损伤内皮，而一氧化氮是启动勃起的关键介质，其生物利用度下降必然会引起ED[29]。(3)RhoA-ROCK信号通路：RhoA是一种小单体GTP酶，可激活Rho相关蛋白激酶，并通过Ca2+敏感性途径磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酶的肌球蛋白结合亚基，从而使其失活，促进阴茎海绵体血管收缩及充血障碍[34]。(4)高血压期间会出现血管重塑，影响阴茎的脉管系统，导致阴茎血供减少。另外，高血压可使血管弹性纤维减少、血窦胶原纤维增加、阴茎中的白膜变薄，还可使血管平滑肌和CSM增殖纤维化，最终改变阴茎超微结构引起ED[35]。

此外，有些控制血压药物可诱发或加重ED，如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂(除奈比洛尔外)对男性性功能有不利影响；血管紧张素受体拮抗剂对男性性功能有益；血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂，对ED有中性或有益作用。但上述结论均存在不确定性[2]。有研究表明，与未经治疗的高血压患者相比，接受过治疗的高血压患者更易出现性功能障碍，但不同种类降压药对男性性功能的影响也不同，因此有待于进一步研究[36]。

4 HUA与ED

HUA是由尿酸盐生成过量和(或)肾脏尿酸排泄减少而引起的一种常见生化异常。非同日2次空腹血尿酸水平大于或等于420 μmol/L，即可诊断HUA[37]。有研究表明，近些年我国HUA的发生率为13%～25%，并且ED的出现受高尿酸水平影响[38]。SALEM等[39]研究发现，随着血尿酸水平每上升1 mg/dL，性腺功能减退风险将增加2倍，血尿酸水平越高，睾酮水平越低，性腺功能减退更为高发，提示男性性腺功能减退的独立危险因素是HUA。程晓宇等[40]在对245例男性HUA患者的病例对照研究中发现，性腺功能减退组血尿酸水平明显高于对照组，同时发现低睾酮水平是造成男性不育、ED等生殖健康问题的主要病因。

HUA可能影响ED的机制：(1)尿酸可抑制胰岛素刺激的内皮型NOS磷酸化和一氧化氮生成，尿酸引起的胰岛素反应降低是由胰岛素刺激的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路的损伤介导的，通过降低一氧化氮的产生和生物利用度相关的血管胰岛素抵抗，导致内皮功能损伤[41]。(2)尿酸可刺激NADPH氧化酶而促进生成活性氧，增强氧化应激，导致内皮功能失调。KOMORI等[42]研究发现，高水平血尿酸诱导的活性氧生成抑制蛋白激酶B磷酸化，导致乳腺癌耐药蛋白(BCRP)质膜表达降低，由此BCRP介导的尿酸外排减少导致其积累增加和内皮功能失调，引发ED。(3)性激素异常。蒋茵等[43]研究发现，血尿酸正常人群血清睾酮水平明显高于HUA组。一项研究显示，男性痛风患者睾酮和雌二醇(E2)合成减少，进展到痛风性肾病和痛风性关节炎的男性患者睾酮水平降低更为显著，其原因是HUA男性患者睾丸组织中尿酸结晶沉积导致氧化损伤，使睾丸功能下降，进而引起分泌睾酮减少，最终造成继发性腺功能减退[44]。相关研究显示，血尿酸水平与睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG)、LH、FSH、胰岛素敏感性呈负相关，与CAO等[44]研究结果一致。HUA会导致胰岛素抵抗，血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越明显，且睾酮和SHBG水平越低，从而引起男性性腺功能减退[45]。因此，ED的发生除了阴茎结构病变，还以性激素缺乏为必要条件，尤其是雄激素减少而引起的性腺功能减退[37]。

对HUA合并ED患者进行临床干预治疗，可显著改善其血管内皮细胞功能。葛平玉等[46]研究表明，关于老年HUA患者予以中医化痰祛瘀法治疗,可畅通血液运行,降低肾损害，进而改善ED和血管内皮细胞功能,且临床效果确切，与陈士芳等[47]关于非布司他干预治疗HUA的临床研究结果基本一致。非布司他可降尿酸，改善炎症，保护内皮细胞功能，进而改善ED症状。

5 高脂血症与ED

血浆中胆固醇大于或等于6.2 mmol/L，甘油三酯大于或等于2.3 mmol/L时合称为高脂血症，也包括低密度脂蛋白胆固醇水平升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低[48]。有研究显示，高胆固醇水平和低高密度脂蛋白水平是导致男性ED发生的危险因素[49]。长期高血脂会导致动脉粥样硬化，YAO等[50]研究认为，ED是动脉粥样硬化的早期征兆和有症状心血管疾病的前兆,因此ED与脂代谢紊乱、动脉粥样硬化等疾病密切相关。

高脂血症可能影响ED的机制：(1)高脂血症使内皮及内皮下的脂质堆积，影响一氧化氮扩散。高胆固醇血症可促进活性氧和超氧阴离子O的生成，增强氧化应激，导致血管内皮细胞受损[2]。高甘油三酯症会生成大量游离脂肪酸直接损伤血管内皮细胞的完整性，另外，小低密度脂蛋白会损伤内皮功能，直接降低NOS及内皮型NOS活性，减少一氧化氮的生成。氧化低密度脂蛋白能通过诱导血管内皮细胞中黏附分子表达，介导血管内皮与血小板及与基质间的炎性反应，损伤血管内皮细胞。随后，血管平滑肌暴露于血液中，在生长因子的作用下，促使血管平滑肌和CSM大量增生，平滑肌舒缩功能受损，引起ED[51]。(2)长期高脂血症造成血管内皮细胞损伤，大量脂质在内皮下聚集，致使细胞黏附、迁移和血管平滑肌增殖，最终导致动脉粥样硬化，使阴茎小动脉粥样硬化，进而阻碍血液灌注。同时，动脉粥样硬化的血管壁中生成大量超氧化物及氧化低密度脂蛋白能够灭活一氧化氮，加剧动脉粥样硬化，进一步使血管内皮细胞失去原有功能，易形成血栓阻塞动脉管壁，导致阴茎充血困难，进而引起ED[8]。研究表明，阿托伐他汀联合西地那非能够改善大鼠ED[49]。DU等[52]研究发现，他达拉非联合阿托伐他汀对中老年高脂血症并发ED患者血流动力学和性功能有明显改善作用，二者联合对炎症因子和血液流变学有协同作用，而不良反应发生率未明显增加。

6 小 结

目前，国内外研究证实多种代谢性疾病、某些药物的不良反应均与男性ED密切相关。本文就ED发生、演变的致病机制按照单个疾病进行了综述，更清晰地阐述了各种代谢性疾病引起ED的异同点，希望能为临床上ED预防、诊断提供帮助。男性MS患者需全面控制体重、血糖、血压、尿酸、血脂等指标，才能有效预防并减少ED的患病风险。