TRPV1在炎症及癌症中的研究进展 *

肖长艳 综述，张 伟 审校

(1.贵州健康职业学院，贵州 铜仁 554300；2.贵州护理职业技术学院，贵州 贵阳550000)

近年来，人们越来越关注炎症细胞与肿瘤细胞之间的关系。肿瘤微环境(TME)是由炎症细胞和免疫细胞及各种细胞因子和趋化因子构成的一种内环境，对肿瘤的发展会产生一定的影响[1-2]。目前治疗肿瘤的方法倾向于靶向TME和免疫系统治疗。因此，研究能够抑制肿瘤生长和影响TME的特定分子或配体成为当前医学领域的研究热点。离子通道是可以同时参与兴奋性和非兴奋性细胞的生物学过程，对癌细胞的增殖、存活和迁移有一定的影响[3-5]。因此，离子通道成为当前治疗肿瘤疾病潜在的靶点。

瞬时受体电位(TRP)离子通道是一类非选择性阳离子通道，在脊椎动物中有28个不同的成分，分为6个亚家族，其活性受到辣椒素、胡椒碱、香叶醇或薄荷醇等植物化学化合物的调节[6]。TRP离子通道亚家族中第一个被确定的成员TRP香草酸亚型1(TRPV1)，是目前研究最广泛的一种离子通道。有研究认为，TRPV1是辣椒中的一种刺激性化合物-辣椒素的受体[7]，其与神经源性炎症、癌症和免疫细胞的功能有关。寻找新的TRPV1活性调节因子可为临床治疗疼痛和肿瘤疾病提供新的治疗方向。然而，TRPV1在免疫细胞和癌细胞功能中的作用目前仍处于研究中。

1 TRPV1在炎症过程中的作用

炎症是由病原体感染或组织损伤引起，以疼痛、肿胀、温度升高和发红为临床表现的病理过程，其主要作用是在一定程度上刺激细胞对抗病原体并再生的过程。免疫细胞的作用和促炎因子(细胞因子、趋化因子)的分泌与炎症息息相关[8]。TRPV1作为一种与神经性疼痛相关的疼痛和热传感器，在炎症过程中的作用尚不明确。TRPV1的激活主要与炎性反应的诱导有关，但最近的研究也证明了其具有抗炎特性。

1.1TRPV1活化与促炎反应的关系 在小鼠慢性哮喘模型的肺组织中，TRPV1通道在转录水平和蛋白水平上的表达都有所增加[9-10]。许多研究通过使用TRPV1拮抗剂或TRPV1 siRNA，可在一定程度上减轻炎性反应。然而，TRPV1在炎症中所表达的细胞类型还需要进一步的研究，以便了解TRPV1在炎症过程中的真正作用。最近的研究结果表明，给予慢性哮喘小鼠模型TRPV1拮抗剂Capsazepine或TRPV1 siRNA后，可减轻气道炎症和超敏反应，并可降低白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-33的表达水平[11]。在城市颗粒物和甲醛诱导的小鼠哮喘模型中，TRPV1表达的上调可能与P物质、降钙素基因相关肽等促炎神经肽的释放增强有关，从而促进了神经源性炎症的发生[12]。

在许多研究中，Capsazepine被作为TRPV1的一种拮抗剂，但针对其产生的结果必须谨慎对待。有研究发现，Capsazepine可激活TRPA1通道，与TRPV1一起参与炎性反应。KISTNER等[13]研究发现，在小鼠结肠炎模型中给予Capsazepine后，可减轻炎性反应。然而，一些研究表明，这种效应与TRPV1无关，而是与TRPA1的脱敏有关[14]。因此，使用Capsazepine来评估TRPV1在炎症过程中的作用，可能是推测性的。全身炎性反应在许多情况下可能与败血症相关。LONG等[15]首次证实，TRPV1参与脓毒症的过程，认为伤害性感受系统在感染反应中起着重要作用。研究脓毒症最好的模型是盲肠结扎穿刺(CLP)和LPS静脉给药模型，其中CLP是基于穿孔后盲肠微生物感染和随后严重的免疫反应。NINOMIYA等研究使用TRPV1拮抗剂AMG 9810和Capsazepine预处理LPS激活的巨噬细胞，可降低促炎细胞因子IL-6、IL-1β、IL-18和环氧合酶-2水平[16]。LPS可激活TRPV1，但其效力低于TRPA1。因此，LPS和TRPV1药物阻滞剂的作用可能是几个重叠因素相互作用的结果。

1.2TRPV1通道的抗炎作用 最近的研究表明，通过药物或遗传手段去除TRPV1通道，可能会加重炎症症状。MAGLIE等[17]研究发现，TRPV1通道在过敏性接触性皮炎小鼠模型中的缺失会导致皮肤炎症。TRPV1的缺乏与促炎细胞因子的表达上调相关，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1β和IL-6水平的增加，导致巨噬细胞浸润，甚至发生炎症。SATTLER等[18]研究显示，在注射LPS的大鼠中，用Capsazepine阻断TRPV1可降低去甲肾上腺素和肾上腺素水平，从而降低LPS给药后24、48 h的存活率。然而最新的研究发现，这种影响可能是Capsazepine影响TRPA1后出现的结果，而不是TRPV1本身影响的结果[19-20]。此外，在LPS诱导的肾脏和肝脏炎症模型中，TRPV1的敲除可导致中性粒细胞浸润增加及血清TNF-α、IL-1β和IL-6细胞因子水平显著升高，进而导致炎性反应更严重，加剧器官损伤。提示TRPV1可能具有保护和抗炎作用。

TRPV1具有一定的促炎作用，但是越来越多的证据表明，其还具有抗炎和保护作用。TRPV1参与炎症过程受到多方面调控，这一过程也与许多调节蛋白和多种炎症介质有关，有可能掩盖TRPV1在这一过程中的真正作用。此外，TRPV1可在不同的细胞亚群上表达，如初级感觉神经或免疫细胞，其相互作用可能决定TRPV1激活后的最终结果。

2 TRPV1在癌症进展中的作用

肿瘤的发生与慢性炎症存在一定联系，TRPV1与炎症和钙信号转导过程有关，异常的钙信号会促进癌细胞的增殖、转移和存活。因此，TRPV1在癌症进展中的作用得到了研究者更多的关注。

2.1TRPV1与癌症发展的关系 TRPV1在多种肿瘤类型中均有功能性表达，主要包括人乳腺癌细胞株(MCF-7、BT-20)、人甲状腺乳头状癌BCPAP细胞、前列腺癌(LNCaP、PC-3)、移行细胞癌和胶质瘤[21-22]。有研究发现，与健康组织相比，TRPV1在乳腺癌中的表达上调[23-24]。提示TRPV1可能是乳腺癌患者预后的一种标志物。VINUESA等的研究也表明，缺乏TRPV1的小鼠更容易在远端结肠中发生结肠炎相关的癌症[25]。TRPV1被怀疑与炎症性肠病有关，炎症性肠病实际上更容易导致结肠癌的发生，然而TRPV1在肿瘤发生中的确切作用尚不清楚。

TRPV1拮抗可能通过表皮生长因子受体/蛋白激酶B信号通路的发挥作用，增加皮肤肿瘤的发生风险。但最近的研究表明，2种TRPV1拮抗剂(AMG-9810和SB-705498)在体外并不影响人角质细胞的增殖，在小鼠研究中也不会影响皮肤发生癌变[26-27]。提示TRPV1拮抗剂的使用可能会为皮肤疾病的治疗提供更多的选择。

2.2TRPV1和癌症治疗 研究发现，可利用Ca2+信号来调节TRPV1的激活，进而发挥其抗癌作用。TRPV1被辣椒素(150 μM)激活后，可显著降低侵袭性三阴性乳腺癌细胞株(SUM149PT)的增殖及凋亡[28]。PECZE等研究表明，虽然TRPV1蛋白可在乳腺(MCF7、MDA-MB-231、BT-474)和前列腺癌(PC-3、DU145、LNCaP)细胞株中表达，但在辣椒素50 μM的剂量下并没有表现出任何细胞毒性作用[29]。然而，当细胞瞬间转染编码人类TRPV1的cDNA时，给予低剂量的辣椒素(2 μM)可导致线粒体内的Ca2+显著积累，从而导致细胞发生凋亡。产生这种差异的原因可能是由于TRPV1在介导和整合的细胞信号通路存在复杂性，但也可能是影响TRPV1功能的其他因素造成的。

化疗与TRPV1激活剂-辣椒素会发生协同作用，导致细胞发生凋亡数目增加，同时也会抑制肿瘤细胞迁移。DEVECI等研究表明，TRPV1激活后，MCF-7人乳腺癌细胞株的细胞凋亡水平会明显高于单独使用抗癌药物5-氟尿嘧啶治疗的细胞[30]。NUR等[31]研究发现，在MCF-7细胞系中激活TRPV1可改善顺铂的凋亡效应，但是通过激活TRPV1通道改善化疗结果的机制目前尚未明确。TRPV1通道激活可能是因为小细胞毒性药物可通过孔道直接渗透[32]。尽管这些结果可表明TRPV1有一定的抗癌效果，但不能排除其在化学治疗剂和小分子的运输或细胞致敏中还存在有其他的未知机制。

如何区分TRPV1激活的作用和辣椒素本身的作用是非常重要的。GONZALEZ等的研究表明，用辣椒素治疗口腔鳞状细胞癌会降低细胞的生存能力，但其机制与TRPV1的激活无关[33]。ZHANG等[34]研究也发现，辣椒素与索拉非尼联合使用可明显抑制肝癌细胞(HCC)的增殖，然而TRPV1在HCC细胞中并没有表达。因此，辣椒素可能在没有TRPV1通道参与的情况下发挥细胞毒性作用。

3 小 结

TRPV1离子通道是一种多模态细胞受体，可感知不同的刺激并翻译成Ca信号。因此，TRPV1是细胞外环境与细胞反应之间的重要联系。TRPV1可作为治疗炎症、自身免疫疾病和癌症等不同疾病的潜在靶点。TRPV1通道可能参与健康和疾病中细胞功能的调节，然而TRPV1在其表达和激活方面表现出复杂性。TRPV1在炎症、癌症和免疫中的作用结果是相互矛盾的，因此试验设计和结果分析都需要更加谨慎，重要的是要考虑研究类型(体外和体内)、细胞类型和随后的表达水平、可能的剪接变异、激动剂剂量和时间相互作用、内源性激动剂的协同或拮抗影响，以及调节通道活性的点突变所产生的差异。我们需要付出更多的努力来区分TRPV1激活和辣椒素作用的影响。TRPV1参与的确切分子途径还不是很清楚，因此需要采取特殊的预防措施。同时，应该使用更具体的TRPV1通道激活剂和阻滞剂，以便更精确地评估其功能，避免脱靶效应。

TRPV1通道的研究复杂而艰巨，但也为通过调节细胞功能治疗多种疾病提供可能。因此，加深TRPV1功能的认识有助于更好地理解在炎症或恶性转化中重要的细胞过程，也有利于为疾病的治疗和药物的开发提供潜在靶点。