PPCPs在人体中的残留情况和风险评估*

朱小雨，任王成，叶小青

(浙江中医药大学 医学技术与信息工程学院，浙江 杭州 310053)

1 PPCPs概述

1.1 PPCPs基本情况介绍

药品及个人护理用品(Pharmaceuticals and personal care products, PPCPs)包括药物和日化用品中的主要成分，是日常生活中大量使用的一种新型化学物质。药品通常包括激素、抗生素、止痛药、抗炎药、血脂调节剂、β-受体阻滞剂及其他抑制细胞生长的药物；个人护理产品包括肥皂、洗发水、护发素、牙膏、护肤产品、防晒霜、驱蚊剂、化妆品和香水等中的化学物质[1-2]。随着医药行业的快速发展和对个人防护用品需求的日益增加，PPCPs的大量频繁使用，使其通过各种途径直接或间接进入人体，并在人体内蓄积，对人体健康产生潜在危害。

1.2 PPCPs人体暴露的主要途径

环境中人体暴露于PPCPs的途径主要包括皮肤接触、口服、吸入等。例如，常被添加进日常洗护用品或涂抹式药膏的PPCPs就可以通过皮肤接触进入人体；被添加进药物里的PPCPs可通过口服的方式进入人体。另外，毒理研究表明，由于人们不断向环境中输出PPCPs，导致环境中的PPCPs类污染物不断蓄积，因此PPCPs也可通过食物链的方式产生生物富集[3-4]或通过粉尘进入人体。

2 人体内典型的PPCPs的毒性研究及残留情况

PPCPs影响人类健康的问题早已引起了科学家和公众的广泛关注。在有关PPCPs的报道中，生活中使用率较高的比较典型的抗生素、三氯生、三氯卡班及麝香类化合物受到了更广泛的关注。因此，对这几类化合物的毒性研究显得十分重要。

2.1 抗生素

抗生素是指细菌、霉菌、其他微生物或高等植物在生长繁殖的过程中产生的次级代谢产物，能杀灭或抑制其他微生物，常用于治疗细菌或真菌引起的感染[5]。抗生素可分为β-内酰胺类，氨基糖苷类，大环内酯类，四环素类，喹诺酮类，磺胺类等。但在临床治疗中也发现抗生素存在许多副作用，诸如引起过敏反应、耐药性、改变肠道菌群的构成、影响机体的免疫及宿主代谢等。

冯琳钧等[6]用三种β-内酰胺类抗生素对大型溞的毒性影响进行了研究，发现大型溞的怀卵时间和产卵时间均有不同程度的延后。Qiu等[7]将斑马鱼暴露在 100 μg/L 的对磺胺间甲氧嘧啶、头孢噻肟钠、四环素、恩诺沙星及其联合的抗生素中 120 h，发现了四环素、恩诺沙星等抗生素可以使斑马鱼胚胎基因的mRNA水平发生显著改变，进而影响斑马鱼的早期发育和代谢系统(按体质量给药剂，下同)。通过给大鼠腹腔注射土霉素的方式，以 200 mg/kg 的剂量给药 15 d，发现血清尿素和肌酐显著增加，进而导致大鼠的肾毒性[8]。还有研究连续 14 d 以 28.6 mg/kg 剂量的四环素，口服给药，结果表明四环素还能通过诱导氧化应激引起雄性大鼠的精子和睾丸异常，产生生殖毒性[9]。

关于抗生素在人体内的残留，陈聪等[10]建立了高效液相色谱-串联质谱法同时测定人尿中的16种抗生素，该16种抗生素的定量限(Limit of Quantitation, LOQ)在0.25～20.0 ng/mL 范围内。而母乳中同样也检出了抗生素，在HUMAP(Human Milk Artificial Pollutants)研究[11]中发现，即使母亲在怀孕时和哺乳期间未接受任何抗生素，大多数母乳样品中仍检出了β-内酰胺和喹诺酮类药物。Dei Cas M等[12]运用了超高液相色谱-串联质谱法测定了人血浆和母乳中达托霉素的含量，血浆中达普霉素的含量为19～199 μg/mL，母乳中范围为0.12～0.32 μg/mL。

2.2 三氯生和三氯卡班

三氯生(Triclosan, TCS)和三氯卡班(Triclocarban, TCC)为目前流行的广谱抗菌剂。因其具有强亲脂性,与皮肤具有很好的相容性,不刺激皮肤及与日化用品具有良好的配伍等特性被广泛应用于家庭卫生用品和个人护理用品中，是一类常见的PPCPs类物质[13-14]。但近几年越来越多的毒理学研究表明，TCS和TCC可能对人体产生潜在的危害[15]。早在2014年加拿大环境法律协会(Canadian Environmental Law Association, CELA)和清洁生产行动组织(Cleaner Production Audit, CPA)就开始敦促将其淘汰[16]，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)于2016年也下令禁售抗菌洗浴产品[17]。

有研究者进行了TCS对脂肪代谢影响的研究。例如，唐丽等[18]人将大鼠按质量随机分为低、中、高三组实验组，每天分别以 50 mg/kg、 150 mg/kg、250 mg/kg 的TCS剂量连续喂养五周，发现TCS可明显抑制大鼠脂肪组织和肝脏中脂肪组织核酸酶的活性，使脂肪合成受到影响。Shaghayegh等人[19]连续 14 d 给予成年雄性小鼠 1000 mg/kg、2000 mg/kg、4000 mg/kg 剂量的TCS的暴露后，对所有小鼠的运动能力、运动协调和焦虑行为进行评估，发现TCS会导致小鼠的某些行为障碍。

三氯生和三氯卡班均可在血液、尿液、母乳及指甲等检测出。Yin等人[20]检测了居住在四川和北京共206位年纪在19～81岁的健康志愿者的尿液、指甲及脚指甲样品，TCS的平均质量浓度(分数)分别为 0.36 μg/L，5.67 μg/kg 和 13.57 μg/kg，TCC的平均质量浓度(分数)0.36 μg/L、41.50 μg/kg、84.66 μg/kg。张品等[21]通过固相萃取-超高效液相色谱-串联质谱法测定了25份母乳样品，均检测出TCS和TCC，TCS的质量分数范围为0.41 ～0. 77 μg/kg，TCC的质量分数范围0.03 ～4.28 μg/kg。石莹等[22]通过分析60份指甲样品，检测出手指甲中TCS和TCC的质量分数范围分别是2.0～760.7 μg/kg和4.1～1926.5 μg/kg。

2.3 人工合成类麝香

人工合成类麝香以其优良的性价比取代天然麝香成为工业香料添加剂，广泛应用于日用化工行业，被添加到香水、护肤品、洗发水等个人护理用品和各类洗涤剂中。人工合成麝香可分为三类：硝基麝香、多环麝香和大环麝香[23]。合成麝香对人体的主要暴露途径是皮肤吸收和呼吸道吸入，能在脂肪和母乳等人体组织中富集[24]，且这类化合物在人体内的半衰期长达数月[25]，对人体造成潜在危害。

Fang等[26]通过实验和计算发现皮肤中残留的吐纳麝香可作为光敏剂显著增加光诱导引起的氨基酸氧化损伤，这可能会导致细胞和组织的损伤。李明等[27]的实验发现佳乐麝香可造成斑马鱼胚胎甲状腺激素分泌和调节的紊乱，而Mersch-Sundermann等[28]使用Hep G2进行微核试验，认为麝香酮会增强苯并芘或其他多环芳烃对人体健康的危害。有毒理研究表明，人工合成麝香对胚胎干细胞体外分化为心肌细胞有抑制作用，结果判断其具有发育毒性[29]。另外，合成麝香对斑马鱼早期胚胎具有毒性[30]。

LIGNELL等人[31]对瑞典乌普萨拉市母乳中的佳乐麝香、吐纳麝香、二甲苯麝香及麝香酮等7种人工合成麝香进行了检测, 发现其中含量高的佳乐麝香和吐纳麝香的质量分数分别为(脂质量中，下同)63.9 ng/g 和 10.4 ng/g。梁高峰等[32]建立了凝胶渗透色谱柱和硅胶柱净化，气相色谱-质谱测定了上海母乳样品中合成麝香的浓度和分布特征，同样发现母乳中普遍存在佳乐麝香、吐纳麝香、二甲苯麝香、酮麝香这四种合成麝香，质量分数分别为92±70 ng/g，16±12 ng/g、26±22 ng/g 和16±14 ng/g。王浩等人[33]在北京的四个区县采集了65份母乳样本，测得佳乐麝香、吐纳麝香等四种人工合成麝香的质量分数为0.6～174.1 ng/g 范围内。

3 PPCPs的人群健康风险评估

1999年，Daughton[34]首次提出了PPCPs这类环境污染物，确定了关于这类化学污染物的相关风险。几十年来，随着人们对PPCPs影响人体健康的关注度提高，研究人员也不断优化监测方法来了解人群PPCPs类污染物的暴露水平，并在血液、母乳、尿液、脂肪等人体样本中检出了PPCPs。而根据相关的试验研究也逐渐发现，残留在人体内的PPCPs对人体健康造成潜在的危害。

环境中人们可能通过饮用水、饮食摄入、吸入或使用个人护理用品等方式无意摄入PPCPs，并在体内蓄积。张芹等[35]基于风险熵值法(risk quotient, RQ)和不同年龄段(从婴幼儿到成年)人群风险的考虑，对骆马湖中6种典型的PPCPs类物质进行了人体健康风险评估。虽然6种PPCPs的RQ值均小于1，可认为对人体健康无直接风险，但0-3个月的婴儿风险最高。在2007年中国总膳食研究中测量了食品中壬基酚(Nonyl Phenol, NP)的浓度，并估计了0-1岁的婴儿从配方奶粉中的摄入量为(bw)5～17 μg/(kg·d)，高于丹麦规定的每日可耐受摄入量TDI(Tolerable Daily Intake)值 5 μg/(kg·d)[36]。Lu等[37]检测了中国室内灰尘中合成麝香的浓度，佳乐麝香是所有灰尘样品中的主要化合物，根据检测出的平均浓度和中位数浓度推断出成人和幼儿的暴露水平，分别高达 25.8 ng/d 和 138 ng/d。Nataka等[38]估计了皮肤在接触了个人护理用品(主要是沐浴乳和香水)后，佳乐麝香的摄入量为 7.8 μg/(kg·d)。

虽然，进入体内的部分PPCPs会通过代谢和排泄从人体中除去，但会有残留，并且随着暴露频次和剂量的增大，体内富集量也会增多。长期使用该类物质会加重人体负担，对人体造成损伤。

PPCPs具有环境激素效应。Schreurs等[39]使用灵敏的体外报告基因检测，发现佳乐麝香和吐纳麝香作为选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERM)，可根据细胞系和靶向雌激素受体的亚型，干扰雌激素和抗雌激素活性。还有研究表明，每天给雌鼠注射 57.9 mg/kg 剂量的TCS后，再注射经放射性标记的雌二醇。与对照组相比，实验组小鼠内源性和外源性的雌二醇均有提高[40]，这提示TCS可能会影响内源性和外源性雌激素的水平。近年来硝基麝香已经逐步被多环麝香所取代，但是在对中国房屋室内灰尘中硝基麝香的检测中发现麝香二甲苯(Musk Xylene, MX)和麝香酮(Musk ketone, MK)的浓度随着房屋内居住者数量的增加而增加，这引起了人们对残留在室内的灰尘吸入硝基麝香的担忧[37]。

PPCPs对于细胞还可能具有毒性和诱导性，有关研究表明长期食用抗生素残留的动物性食物有可能损伤听力和肾脏[41]，二甲苯麝香通过抑制TGF-β信号通路进而诱导人肝细胞系恶性增殖[42]。李林朋等人[43]实验表明，TCS和TCC班均能引起人体肝细胞DNA的损伤，且存在显著的效应-剂量关系和时间效应关系。

另外，PPCPs可能还会对女性妊娠造成不良影响。Wang等[44]在一项病例对照研究中，将425名妊娠期妇女分为自然流产组和正常妊娠组，测定她们妊娠中期尿液中TCS的浓度，发现自然流产组三氯生的浓度高于正常妊娠组的11.3倍，这表明暴露于TCS可能是导致流产的危险因素。Wei等[45]应用超高效液相色谱-串联质谱法测定了 39 名诊断为胎儿或产后异常的孕妇的母体和脐带血样本中的 TCS 和 TCC 水平，并选取同期产下健康新生儿的52名孕妇作为对照。结果发现，在异常分娩母亲的母体血清中检测到 TCS 水平显着增加，推测TCS、TCC可能是胎儿畸形的危险因素。Eisenhardt[46]通过收集德国海德堡大学附属妇产科医院内分泌科的资料，分析了妇科和内分泌功能障碍与合成麝香的关系，发现血液中高浓度的酮麝香和二甲苯麝香可能导致破坏下丘脑-卵巢上轴，进而导致轻度的卵巢功能不全。由此推测硝基麝香可能对女性的生殖毒性和内分泌产生作用。同时，女性卫生用品也是女性PPCPs的重要途径[47]。

以现有的研究来看，PPCPs对人体健康的潜在威胁还是不容忽视的，同时在后续的试验研究中，应给予女性和婴幼儿更高的关注。

4 展望

PPCPs这类物质已广泛存在于人们生活的环境中，并对人体健康产生了潜在的危害。虽然我国作为世界PPCPs制造和消费大国，但由于PPCPs研究的起步较晚，很多关于PPCPs的基础研究工作还需进一步加强。以下几个问题还需在今后研究中重点关注：

1)目前关于PPCPs的研究主要还集中在生态环境，对人体暴露毒性研究和体内残留浓度水平的调查还在初步阶段。关于体内残留的各种PPCPs对于人体健康损伤机制的影响、体内代谢过程等方面的研究还有很大空白。另外，代谢过程中是否会产生对人体更具危害性的产物也是近年来研究人员关注的一个点。2)应该积极开展人体内PPCPs残留浓度的研究，并针对不同的生物样本(血液、尿液、母乳、指甲等)优化检测方法，选择更好的分子标志物。3)在后续的毒理学研究中应给予女性和婴幼儿更多的关注。比如，婴幼儿对于含有PPCPs的母乳持续性摄入是否会对其生长发育产生影响；女性对于女性卫生用品的长期使用是否会影响妊娠等问题。4)由于PPCPs可以通过食物链的不断富集对人体产生危害，应不断完善对各类农产品和水产品质量安全的监测及其相关的风险评估，从而为科学监管提供参考依据。5)我国对PPCPs的毒性研究大多集中在鱼类、微生物或藻类，从这些实验动物外推到人具有很大的不确定性，因此有必要完善不同实验动物的毒性研究，开展更全面的生物监测和风险评估。