基于真实世界的中医药治疗慢性肾脏病研究进展

白佳圆 沈沛成

上海中医药大学附属曙光医院肾内科，上海 200021

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）由多种原因引起，可持续进展为终末期肾脏病，发病率超过10%[1]，已经成为全世界的公共卫生问题。经大量研究证实，中医药在治疗CKD 中显示出明显优势，如：金银花、淡竹叶等祛风药有抗炎及免疫抑制的作用[2]；山药等滋养脾阴的药物有保护内皮细胞、多途径抑制自身免疫反应等多种药理作用[3]，通过中医综合对症治疗可有效延缓CKD 患者肾功能进展[4]。

近年来计算机技术在中医药领域飞速发展，真实世界研究（real-world study，RWS）因获取的高质量临床证据现已逐渐成为当前的热点[5]，它是指在真实世界的环境下收集与研究对象相关的数据或衍生数据，再通过分析获得证据的研究过程，现基于真实世界的大数据研究已应用于多个临床实践。本文对中医药治疗CKD 的RWS 作用及研究进展进行综述。

1 RWS 的定义与发展

RWS 的概念是相对于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）被提出[6]，它整合来自真实世界中的多种数据，如：家庭、社区和真实临床[5,7]。RWS 是综合运用临床流行病学、统计学、循证医学等多学科方法开展研究的科研方法，它为优化中医治疗，评价中医药疗效，提升科研效率提供方向。它可验证综合性的干预措施在试验人群中的实际效果[8]。

在政策方面：2019—2020 年，我国国家药品监督管理局相继发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[9]及《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）》[10]。2020 年3 月，我国首个使用境内真实世界数据产品青光眼引流管成功获批上市[11]。真实世界的概念被提出至今，新理念不断被提出，但其核心还是在强调数据来源为真实的临床环境。现如今RWS 已被广泛应用。

2 RWS 的研究现状

RWS 在中医药领域已成为研究热点[12-13]。它促进了国内临床试验的发展，弥补了RCT 的不足，可与RCT 一样成为药物监管、医疗决策制定等方面的重要参考依据，其为中医药应用的临床疗效、安全性评估、疾病预后和临床实践方式提供了新的证据与思路。RWS 的研究方式契合了中医辨证论治的诊疗特点，能够覆盖更全面的人群。中医药治疗CKD 主要体现在如下方面：

2.1 评价中医药治疗CKD 的效果

在循证医学中，RCT 为当前临床证据的“金标准”[14]。RCT 有严格的纳入及排除标准，从循证医学角度而言，它脱离真实临床实践场景，例如：年老患者，合并症较多患者等会成为临床试验的盲区等[15]。而中医药治疗的核心为辨证施治，这使得RCT 得出的结论缺乏实际应用价值[16]。而RWS 可验证综合性的干预措施在试验人群中的实际效果，现已有多项RWS 针对中医药治疗CKD 实际效果进行调查[17-18]。

近年基于RWS 中医药治疗CKD 的文章逐年增多[19-20]，多项研究表明，中医药治疗CKD 能发挥巨大作用，其疗效数据与RCT 相似：可有效改善CKD 2～4 期患者的肾功能，但对于CKD 5 期患者尿蛋白水平无改善作用，可保护残肾功能，改善患者并发症[17,19-21]。有研究证实，以黄蜀葵为主要成分的黄葵胶囊治疗CKD 患者的蛋白尿效果显著优于氯沙坦50 mg/d，与氯沙坦100 mg/d 疗效相当，可有效延缓肾病患者肾功能恶化[22]，其临床价值较好[23]。且对于常难以入组RCT 的高龄患者，RWS 证实使用中医药辨证治疗各种证型的CKD 患者均可获得一定疗效[24]。

《为什么中医药能够走向世界》入选Nature 杂志2018 年十大科学长篇专题报道[25]，《国际疾病分类第11 次修订本（ICD-11）》[26]首次纳入起源于中医药的传统医学等，这些都标志着中医药的使用价值受到当代主流医学的认可。RWS 评价疗效的证据也受到认可，如：蛋白尿为CKD 患者肾功能持续恶化进展的重要独立危险因素，足细胞功能障碍是多种慢性肾脏病患者蛋白尿发生的重要病理学改变[27]，现有临床及实验基于RWS 证实益肾止衰颗粒可有效保护足细胞，减少肾小球足细胞的丢失[28-29]，从而延缓CKD 患者肾功能的进一步恶化。

2.2 关注中医药治疗CKD 的安全性

何立群教授认为CKD 病机繁复，存在“虚、实、瘀、毒”并存的特点，不可从单一证型辨证论治，故在临床诊疗中常用大方，多证兼顾，数法同用，从而提高疗效[30]。RWS 所有干预可在受试者知情选择下进行，不存在接受无效治疗的情况，更易满足伦理学要求。RWS 在监控药物的安全性上有独特优势：CKD 患者基础情况复杂多样，常常合并糖尿病、高血压、高脂血症等疾病，在疾病治疗过程中需要经过长期的辨证论治及多种综合方法治疗，保证患者在临床试验中的安全性。

中成药是根据某些确定的处方和现代成熟的加工技术制备而成的不同剂型的中药制品[31]。在中成药面向患者前多使用RCT 验证其安全性，但RCT 有严格的入组标准，会出现受试者样本量小且有着严格的年龄范围限制、用药条件限制、较短的用药时间等问题，使中成药安全性评价存在一定的局限。RWS 是一种效果试验，样本量大，面向人群广，数据来源丰富，用来评价药物对广泛的用药人群，长期产生的治疗效果，这些符合中成药上市后安全性再评价的要求，为中成药安全性评价的最优选研究方案。

基于现有RWS 报道的中药或中成药免疫相关不良反应多为活血化瘀类，发现其兼证中血瘀证的发生频率较高，而对症使用活血化瘀药后肾功能可明显改善[32]，表明在CKD病程中，可使用此类药物辨证施治，但在使用时必须严格遵循辨证施治的原则，预防超剂量和长期应用的情况等，如大黄是治疗慢性肾衰的常用药、专用药，其机制考虑为改善肾脏血流动力学等，但是大黄性苦寒，存在一定毒性，故以间断使用为佳，必要时可用柏子仁等药物替代[33]。

2.3 评价预后及靶点预测

CKD 缺乏特效治疗，预后个体差异大，故评价中医药治疗的预后情况需要临床数据随访的长期性。基于RCT 研究中医药治疗CKD 的评价指标多采用血肌酐、尿素氮、血白蛋白等数值[34-35]，多为临床中间指标终点，但CKD 病程长，这些效应指标只能反映患者当时的情况，不具有代表性，故其评价价值远不如使用RWS 的终点（远期）结局指标（进入肾脏替代疗法或死亡），包括终点事件是否出现以及观察对象达到终点所经历的时间长短等。

我国原发性肾小球疾病——免疫球蛋白A 肾病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）发病率居首位，伴有肾功能损伤的IgAN 患者是全球医务工作者的难点。血肌酐和大量蛋白尿是IgAN 预后不良最可靠的临床指标[36]，有研究以2010 年1 月至2020 年6 月就诊的患者为研究对象，证实CKD 4 期以上IgAN 患者血肌酐每增加1 μmol/L，IgAN 发生终点事件的风险将增加1.011%。CKD 4 期患者有44.4%进入终点事件，CKD 5 期患者有66.67%进入终点事件，CKD 4～5 期患者1、2、4 年生存率分别为75.0%、53.4%、36.1%[18]。

现精准治疗为研究的热点，药物靶点是药物治疗某一疾病的关键所在，它包含于很多代谢或信号通路，寻找治疗CKD 中医药的靶点是当前临床的发展趋势。一项研究基于RWS 以300 例CKD 患者为试验对象，首先提取出核心处方，利用中药系统药理学数据库与分析 平台（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）发现ESR1、ESR2、PTGS1、PTGS2、NOS2、CC-NA2、AR、CDK2、GSK3B、DPP4、NCOA2、PIM1 是重要靶点[37]。

2.4 探究更佳的临床实践方式

现有许多文献探究中医药治疗CKD 的方法，但是不能覆盖所有临床出现的问题，中医在治疗过程中会出现复杂性的信息及信息非数据化等问题，如何有效地利用此类数据是当前难题。RWS 对此可强调以人、数据、问题三位一体，并收集这些真实的临床诊疗信息，为中医药治疗CKD 确立更佳的临床实践方式。

在辨证方面，例如：根据国家人口健康科学数据中心数据仓储PHDA（http：//www.ncmi.cn）中记录的201 例肾病患者的临床数据，证实CKD 患者大多证属气阴两虚证、肝肾阴虚证，兼证为湿热证、湿浊证和血瘀证，此数据可为临床辨证提供参考[27]。郭向东等[38]在临床治疗中常使用香砂六君子汤加减治疗CKD，病程中患者表现为气阴两虚证等，收效尚可。刘光珍教授长期从事CKD 的临床工作，他认为湿热贯穿始终，以“分消走泄法”为基本方法，通过疏风宣肺、辛开苦降、芳香化浊等方法通利三焦治疗CKD 效果显著[39]。

在治疗方面，RWS 可为中医药治疗CKD 提供参考依据与疗效证据。例如：黄芪、白术、党参、紫苏梗、石韦、土茯苓、杜仲、郁金、当归、川芎、苍术、虎杖、菟丝子、续断在CKD 治疗中为高频使用药物，且这些中药不仅单独对CKD 的治疗有影响，相互配伍同样有治疗效果。聂莉芳教授在CKD 的治疗过程中重视扶正祛邪，擅用黄芪，她认为黄芪既可益气升阳、固表止汗，又可利水消肿、益气生血，临床尤以生黄芪为主，炙黄芪为辅[40]。

3 结语

综上，CKD 发病率高，一旦进入终末期严重危害人类健康，为患者与患者家属增添负担。CKD 病因复杂，病程长，中药起效可从多个途径改善疾病预后，相比于副作用较多的西药而成为治疗CKD 的希望。结合疾病特点及现代诊疗体系，传统的RCT 可能已无法解决现有繁杂棘手的问题；RWS 以其应用广泛、类型多样、可操作性强等特点，不仅可作为RCT 的补充，而且大规模地RWS 其评价性能甚至超越RCT。

在CKD 的诊疗过程中存在许多临床问题需要依靠RWS 获取答案，从而能够全面认识中医药治疗的情况，而且RWS 会在实际临床问题的需求推动下，快速发展。临床实际与RWS 相辅相成，相互促进，期待未来能有更多大规模的、前瞻性的RWS 开展，为临床治疗及临床试验设计提供更多的证据和有益思路，可更科学地评价中医药的作用。