生物制剂时代中西医结合治疗银屑病的思路与探讨*

宋群先，李建伟

(河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

银屑病是慢性、复发性、炎症性皮肤病，本病反复发作，缠绵难愈，难以根治。近年来随着医学的不断发展，越来越多的生物制剂用于银屑病的治疗，生物制剂治疗银屑病起效快、作用强、相对安全、用药方便，但也会出现一些问题，如增加乙肝、结核等感染的风险，出现药物疗效衰减、停药困难、停药后复发、银屑病共病等问题。中医中药在治疗银屑病方面历史悠久，简、便、廉、效，可以根据患者不同情况制定个体化的治疗方案，在控制病情、减少复发、解决银屑病共病等方面具有明显的优势，然而中药口感差，部分患者难以接受。如何在临床工作中将生物制剂和中药结合来控制银屑病病情、减少复发，使银屑病患者最大程度获益，是当代皮肤科医生值得思考和探讨的问题。下面就中西医结合治疗银屑病的思路发表几点意见，供同道参考。

1 生物制剂时代银屑病治疗的现状和存在的问题

1.1 中医药治疗银屑病的现状和存在的问题

银屑病是一种常见的慢性复发性、炎症性、红斑鳞屑性皮肤病，病因病机复杂。隋唐以前医家主要重视外因的致病作用，认为其与风、湿、热、燥、毒等因素有关。提出了内因致病作用，指出银屑病是由内因、外因共同作用所致。明清时期大多数医家思想以血热血燥学说为主，如：明代《外科正宗》记载本病“总皆血燥风毒客于脾肺二经”; 清代《外科证治全书》提出本病是由于“岁金太过，至深秋燥金用事”导致，且好发于“血虚体瘦之人”。其病因病机由隋唐的风寒湿邪客于肌肤，到金元时期的火热论，逐步演变至明清时期的血热血燥论。近现代医家大多数从血分论治银屑病，赵炳南、张志礼、朱仁康等提出来“血热、血燥、血瘀” 的理论，将银屑病分为血热证、血燥证和血瘀证3型论治[1]。在临床实践中，根据患者不同的情况，制定个体化的治疗方案，满足患者的不同的需求。这些传统的中医治疗方法，不仅在中医院，还在部分西医院的皮肤科有所开展。据统计，50%银屑病患者愿意接受中医治疗。辨证论治、个体化治疗，同时治疗银屑病共病，全面系统的治疗，使患者全面获益。

1.2 西医治疗银屑病的现状和存在的问题

西医治疗银屑病的方法有外治法和内治法。对于体表受累面积(BSA)≤10%的轻度患者，以外治法为主，常用的外用药物有糖皮质激素药膏、钙调磷酸酶抑制剂、钙泊三醇等药物，以及新药本维莫得乳膏。对于BSA>10%的中重度患者，可以系统治疗，常用的药物有阿维A胶囊、环孢素、氨甲蝶呤等药物，这些药物的银屑病面积和严重性指数(PASI)75达标率低，存在严重的不良反应和毒副作用。大部分患者对传统的西医治疗效果不满意，不能达到预期的目标。随着银屑病发病机制的不断发展，银屑病的治疗到了生物制剂的时代。国内外已获批用于银屑病治疗的生物制剂主要 包括：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂、白细胞介素12/23(IL-12/23)抑制剂、白细胞介素-23(IL-23)抑制剂、白细胞介素-17A(IL-17A)抑制剂、白细胞介素17受体A(IL-17RA)抑制剂[2]。我国已经批准以下生物制剂用于银屑病的治疗：依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗。这些生物制剂在治疗银屑病方面较传统的治疗方法表现出了较好的疗效和良好的安全性[3]。生物制剂治疗银屑病方面靶标明确、治疗机制精准、皮损清除率高、安全性相对良好，已经成为中重症、顽固难治和特殊类型银屑病的重要治疗手段[4-5]，被越来越多的银屑病患者接受和使用。但在临床使用生物制剂治疗银屑病过程中，发现了生物制剂存在的一些问题，常见的问题如下：①治疗银屑病的生物制剂有增加感染的风险，乙肝和结核是生物制剂的禁忌症。我国是乙肝和结核感染的大国，银屑病合并乙肝和结核的比例较高，这些患者在使用生物制剂治疗银屑病时受到了一定的限制。②合并恶性肿瘤患者禁忌生物制剂治疗银屑病。③生物制剂治疗银屑病停药困难，停药后容易出现病情复发。④一些患者开始使用生物制剂有效，或者是效果明显，患者很满意，用了一段时间后病情复发，再继续维持治疗效果不佳，出现了抗药抗体或药效衰减的问题。⑤在使用生物制剂治疗银屑病时，如何处理银屑病和银屑病共病问题，从而使患者能够最大程度获益，提高患者的生活质量。⑥在生物制剂使用了6个月～1年后，疾病获临床痊愈，如何减药或停药而使银屑病病情稳定不复发或减少复发。以上这些问题是大多数临床医生和银屑病患者十分关心和需要探讨的问题。作为医生临床该如何解决这些问题，使银屑病患者病情长期稳定，减少复发，最大程度提高患者的生活质量。

2 生物制剂时代中西医结合治疗银屑病的思路

2.1 适合中西医结合治疗银屑病的人群

2.1.1 传统治疗不佳的中重度银屑病患者

辨证论治是中医学的核心思想。医者从血热、血瘀、血燥3个角度进行辨证分型论治，多数患者的病情能够得到好转，但仍有部分患者治疗效果不理想，日久难愈，迁延反复。这与患者自身禀赋不同、疾病自然发展进程有所变化，以及过用、误用药物、饮食不节、生活环境影响等诸多因素的共同作用有关。对于中重度、难治性银屑病，用传统的治疗疗效不佳，可以考虑联合生物制剂或直接换用生物制剂进行治疗。中西医结合全面综合诊治，可形成既关注辨证体系，又关注个体现状的高质量诊疗方案，提高临床疗效。

2.1.2 传统治疗不佳的特殊部位的银屑病患者

对于一些特殊部位的银屑病患者，如头面部、掌跖部位、指端、指甲、隐私部位，严重影响患者的社交、工作、学习、生活，给患者带来巨大的精神负担。他们有着强烈的治疗需求，追求更高的治疗目标，追求快速控制病情，修复皮肤，减少药物的不良反应，减轻全身的瘙痒、疼痛等不适感。为了减少治疗费用，使患者能够正常地工作和学习，改善其精神心理状态，减少社会的歧视，可以考虑采用生物制剂快速控制病情。2019欧洲皮肤性病学会(EADV)发布了银屑病严重程度新分类，由国际银屑病委员会(IPC)采用德尔菲法(Delphi)对全球银屑病专家的集体经验进行了整合并最终达成了共识，用以指导银屑病临床实践中的治疗决策，简称二分法。只要符合以下的任意两条，就可以采用生物制剂进行治疗：①BSA>10%;②特殊部位受累;③局部治疗无效。生物制剂治疗银屑病的优点是起效快，作用强，用药方便，皮损的清除率高，相对安全，无严重的不良反应。其受到了银屑病患者和临床医生的好评。

2.1.3 病程长、易复发的银屑病患者

银屑病的发病与固有免疫系统和获得性免疫系统相关，涉及多个信号通路及抗原呈递等方面因素。银屑病的复发与驻留记忆T细胞、树突状细胞、炎性小体、角质形成细胞有关[6]。在缓解的银屑病病变中残留的CD8+T和CD4+T细胞群可以产生IL-17和IL-22这2种关键致病细胞因子[7]。关键的致病性T细胞，当被自体或共生、衍生的抗原激活时，可以重新启动炎症级联反应并产生新的或复发的银屑病皮肤病变。有研究表明在银屑病的缓解期，表达CD49a的CD8+T细胞数量增加， 表明位点特异性的扩增或选择性保留。接受生物制剂的增加了16倍。表皮CD4+T细胞的IL-22表达甚至更高，炎性髓系树突状细胞的一个亚群，在复发的皮损中大量表达提示与银屑病复发有密切关系[8]。如何解决生物制剂停药后的复发问题是临床医生和患者共同面临的难题和挑战。能否采用序贯疗法或中药辅助生物制剂解决银屑病的复发问题而使病情长期控制不复发是临床值得研究的课题。

2.1.4 银屑病合并共病患者

银屑病是由遗传因素和环境因素共同作用的慢性炎症性皮肤病。银屑病不仅侵犯皮肤，同时会合并关节炎、心血管疾病、糖尿病、高血压、高脂血症、精神障碍、肠炎、肾病等疾病，这些疾病称为银屑病共病。银屑病的病程越长，共病发生的风险越高。研究发现，关节炎、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常、精神障碍是银屑病发生和加重的内在的危险因素[9]。银屑病和银屑病共病之间存在共同的炎症因子，如IL-17A、IL-22和TNF-α[10]。针对银屑病的共病问题，需要根据患者的具体情况，选用合适的生物制剂，结合中医的辨证论治，即中医的精准治疗，使患者最大程度的获益。中医在治疗银屑病共病方面，针对不同的共病，辨证论治，制定个体化的治疗方案。中医联合生物制剂，能够更好控制银屑病病情，解决银屑病共病问题，使患者病情长期稳定，减少复发。

2.2 生物制剂时代中西医结合治疗银屑病的时机和方法

可以根据患者的具体情况采取中西医结合的序贯疗法或联合疗法，如果患者病情重、病程长、反复发作，同时伴有皮肤瘙痒、疼痛；或患者伴有焦虑、抑郁等精神障碍；或合并冠心病、高血压、代谢障碍等银屑病共病，需要在用生物制剂的同时，用中医中药联合治疗，以尽快控制病情，减少复发减少并发症。如果患者经济条件差，单用生物制剂能够控制病情，可以先用生物制剂4～6个月，然后改用传统的中医中药治疗，控制病情，延缓或减少复发，以期患者最大程度控制病情和获益。中西医结合治疗银屑病的方法主要有以下几种：①传统的中医中药和紫外线光疗、308光疗、卡泊三醇、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、氨甲蝶呤、阿维A等结合；②生物制剂和中医中药的结合。

2.3 生物制剂时代中西医结合治疗银屑病的优势

随着对银屑病病因病机的不断探索，发现IL-12/23轴在银屑病的发病机制中占据主导地位，并围绕IL-12/23轴的炎症因子产生了靶向性的生物制剂，使银屑病的治疗进入了精准靶向的生物制剂时代。生物制剂治疗银屑病具有起效快、皮损清除率高、用药方便等特点。中医中药治疗银屑病具有简、便、廉、效的特点，除了口服的中药外，还有中药外治法，可根据患者的不同情况，制定合适的个体化治疗方案即中医的精准医学，以满足患者的不同的需求。辨证论治，个体化治疗，治疗银屑病共病，全面系统的治疗，使患者全面获益。中西医结合治疗银屑病可以扬长避短、减毒增效、减少复发、减少共病发生，提高患者的生活质量。

2.4 生物制剂时代中西医结合治疗银屑病的探索

2.4.1 基于疾病动态发展理论和时间医学探索银屑病的分期治疗

2.4.1.1 根据疾病的不同阶段辨证论治

银屑病分为发作期和缓解期，对于发作期的重度银屑病患者，或脓疱型银屑病急性期、红皮病型银屑病急性期、关节型银屑病急性期，可以给予生物制剂快速控制病情，用药3～6个月；等患者病情稳定后生物制剂逐渐减量或用药间期拉长，直至停药。如果担心复发，可以用中医辨证论治。冯宪章[11]用卫气营血理论辨治银屑病，在银屑病的消退期习惯加淫羊藿以温阳扶正，温通血脉，活血消斑，以巩固疗效，减少复发[12]。全国名老中医何英教授在银屑病皮疹消退后，建议继续服用中药3个月以巩固疗效。在银屑病的缓解期，积极锻炼身体，增强体质，提高机体免疫力，可以晨跑、打太极拳、八段锦、用音乐疗法以舒畅情志等，饮食宜高蛋白，忌辛辣刺激性食物，减少病情复发。

2.4.1.2 根据疾病的季节性特点进行治疗

银屑病发病有一定的季节因素，一般冬重夏轻，也有患者出现夏季加重。对于冬季易复发加重者，考虑与冬季气候寒冷，腠理闭塞，阳气内郁，郁而化热而致血热有关。宋坪[13]从开玄府解毒的方法治疗银屑病，是对银屑病治疗的探索和尝试。中医可以预防性治疗，可以探索用冬病夏治的方法治疗银屑病，例如夏季进行穴位贴敷。对于冬重夏轻的银屑病患者，生物制剂的治疗要覆盖冬季，停药时间避开冬季复发时间；对于夏季加重的患者，生物制剂治疗宜覆盖夏季，停药时间避开夏季。

2.4.2 基于中医的整体观、天人合一理论探索银屑病的复发问题

银屑病的复发问题一直是临床医生和患者共同关注的难题，临床工作中发现以下几种情况容易出现银屑病复发：①首次治疗不彻底的患者；②病程长、治疗不规范的患者；③合并有冠心病、高脂血症、高血压、糖尿病、精神障碍等银屑病共病的患者；④体质差、免疫力低下、经常容易感冒的患者；⑤有家族遗传史的患者；⑥生活不规律，经常熬夜、嗜食辛辣刺激性食物的患者。随着医学的不断发展和探索，银屑病的复发与驻留记忆T细胞有关，这些记忆性T细胞具有寿命长、长期存活和低迁移的特点，难以完全抑制。在银屑病的缓解期，其仍在体内存在。如何解决生物制剂停药后的复发问题，这是临床医生和患者共同面临的难题和挑战。李建伟[14]建议从中医学的整体观念、天人合一角度，基于温病学的“伏邪理论”[15]考虑慢性复发性银屑病的核心病机是在“血热”的基础上夹湿、夹瘀， 形成湿热瘀结的病因病机。治疗方面，在银屑病的不同阶段，清热、除湿、化瘀侧重点不同。在银屑病慢性斑块型皮损的治疗中，以清热凉血解毒为主、祛湿化瘀通络为辅; 在银屑病关节损害的治疗中，以祛湿化瘀通络为主、清热凉血解毒为辅; 在皮损消退、肃清伏邪的阶段，以化瘀通络为主、清热凉血祛湿为辅。王建青等[16]临床用加味玉屏银屑方预防冬季型寻常型银屑病，延长银屑病缓解期，提高患者生活质量。故中医药联合生物制剂在治疗银屑病方面具有快速控制病情、皮损清除率高、安全性良好的特点，可以使病情长期控制，延缓病情复发，最大程度提高患者的生活质量。

2.4.3 基于皮肤-经络-脏腑理论探索银屑病的共病治疗

治疗银屑病的生物制剂包括TNF 抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂。不同的生物制剂作用的靶点不同，针对银屑病的共病问题，需要根据患者的具体情况，选用合适的生物制剂。TNF抑制剂治疗可降低银屑病患者心血管的风险因素；对于银屑病关节炎，最好使用IL-17抑制剂或TNF-α抑制剂治疗；炎症性肠病和克隆恩肠病患者用IL-17抑制剂后病情会加重，可选用TNF抑制剂。

中医对银屑病共病问题认识，应从中医学的整体观出发进行分析，银屑病共病是疾病动态发展的结果。在银屑病的早期，银屑病多累及皮肤，随着病情的发展和病程的延长，关节型银屑病的比例增高，随着病程的延长，心肝肺肾等共病风险成比例的增高，这体现了疾病从皮肤-经络-关节-脏腑的发展过程，体现了疾病由表及里、由浅入深的慢性损伤的过程。在治疗银屑病共病方面，需从中医学的整体观出发，进行八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证，在此阶段，多是阴阳失调、气血紊乱、脏腑功能失调，本虚标实，虚实夹杂，病情复杂，辨证困难，整体观可以起到提纲挈领、纲举目张的作用。针对不同的共病，抓住核心病机，辨证论治，制定个体化的治疗方案。吴汶丰等[17]认为银屑病共病的中医学病机特点为血热、血瘀、痰湿互结，病位涉及五脏，病性为本虚标实、虚实夹杂。银屑病共病的治法以清热解毒、活血化瘀、利湿化痰为主，兼顾健脾，疏肝解郁。饮食宜遵循低热量原则，可结合中医学的“阴平阳秘”“三因制宜”的观点调理饮食；预防可基于中医学体质学说，提前采用相应的治法方药加以干预，以实现“未病先防”。同时银屑病共病的预防和治疗的全程均需顾护脾胃，脾胃和则五脏安。中医药联合生物制剂，能够更好控制银屑病病情，解决银屑病共病问题，使患者病情长期稳定，减少复发。

2.4.4 基于靶向疗法、精准医学探索银屑病的中医精准治疗

近几年伴随着IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂、干扰素抑制剂治疗银屑病，银屑病的治疗进入了靶向治疗、精准治疗的生物制剂时代。生物制剂治疗银屑病具有起效快、作用强、用药方便等优点，但临床发现存在一些问题，如疗效预测、药效衰减、耐药、感染风险等问题，怎样实现西医的靶向治疗与中医的传统治疗相结合，制定个体化的治疗方案，提高患者的疗效和生物质量，这是一个有很有前景的新方向。邹家玲等[18]通过体质辨证发现银屑病血热风盛证、血虚风燥证、血瘀证依次与阴虚体质、气虚体质、瘀血体质相对应，并与现代的基因检测相结合，力图找到疾病的“精准”病因，实现银屑病的精准诊断和治疗。冯宪章[12]从血分论治银屑病，对于病程长、皮损长期不消退的重度斑块状银屑病患者，常在辨证论治的基础上加淫羊藿、山慈菇等药物以补阳扶正、软坚散结、温通血脉。张晶等[19]用白芍总苷治疗寻常型银屑病，可以增强远期疗效和延长缓解期、减少疾病的复发。

2.5 中医治未病思想用于银屑病的防治

治未病学术思想是中医学的重要的组成部分，《黄帝内经》最早提出了治未病的学术思想，经过东汉的张仲景的《伤寒杂病论》到唐代治未病学术思想逐渐发展和成熟，经过后世医家逐渐丰富起来，历经长期的医疗实践，“治未病”思想逐步形成了3个层次：未病先防、既病防变、瘥后防复[20]。《素问·上古天真论篇》云：“上古之人，其知道者，法于阴阳，和于术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去”“虚邪贼风，避之有时，恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来。”《内经》的养生思想提示银屑病患者在饮食上要有节制，生活规律，劳逸结合，避免外邪侵袭，保持情志愉悦，这样才能正气存内，邪不可干。如果已经患有银屑病，用药不当，病情会加重，或转变成红皮病型银屑病或脓疱型银屑病；或过用寒凉，伤及正气；或病程日久，久病入络，出现血瘀。运用治未病思想，在银屑病早期，用清热解毒法直折火势，以防化毒，同时要注意顾护脾胃之气，以防伤正；同时加凉血活血之品如牡丹皮、赤芍、丹参等凉血活血，以防出现血瘀。到疾病后期出现血瘀证，适当加全蝎、蜈蚣、蜂房等活血化瘀、搜剔余邪，以防病情复发。银屑病痊愈后，饮食要忌辛辣刺激之品，宜调畅情志，顺应四时以养生，防病情复发。

3 小 结

银屑病是由遗传因素和环境因素共同作用的免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，反复发作、缠绵难愈，严重影响患者的生活和工作。近几年来，生物制剂在治疗传统疗法效果不佳的中重度银屑病、关节型银屑病、特殊部位银屑病方面具有较好的疗效，具有起效快、作用强、相对安全、用药方便等优点，实现了银屑病的精准靶向治疗；但是在临床实践中发现了一些问题，如乙肝、结核感染的风险、抗药抗体问题、停药复发问题、银屑病共病问题等。中医治疗银屑病历史悠久，中药简、便、廉、效，中医学辨证论治，个体化治疗，在控制病情、减少复发、解决银屑病共病等方面具有明显的优势。中医联合生物制剂治疗银屑病的道路需要不断探索、在传承中不断创新，使银屑病长期控制，减少复发，减少共病，减毒增效，减少药物的不良反应和副作用，使病情长期稳定、生活质量得以提高。