经颅直流电刺激在治疗青少年注意缺陷多动障碍患者的研究进展

宁蕾 ，刘娟 ，柯晓殷 ,2(通信作者*)

(1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272067；2.深圳市康宁医院，广东 深圳 518000)

0 引言

注意缺陷/多动障碍(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD)是一种常见的神经发育类疾病，其特征是多动、冲动和/或持续注意力减少。ADHD是一种常见的疾病，全球患病率约为7%[1]，经常与其他精神障碍共病，给个人、家庭和社区带来了巨大的负担。与没有多动症的同龄人相比，患有ADHD的儿童和青少年在学业、社会经济和健康方面承受不良后果的风险更高，比如学业表现差、社会功能差、住院风险增加、药物滥用和药物使用障碍风险增加，成年后收入减少。ADHD的治疗方案包括药物治疗和非药物治疗。有研究指出注意缺陷多动障碍最有效的短期治疗方法是使用精神兴奋类药物，但通常在使用过程中存在药物副作用且长期使用药物的疗效证据不太确切[2]。有研究指出10%-30%的ADHD患者对常规药物治疗没有反应，且药物使用过程中的不良反应和潜在药物滥用的风险可能会限制某些患者使用药物治疗[3]。非药物治疗包括认知训练、神经反馈、饮食干预以及如重复经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, rTMS)和经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)等无创脑刺激(Noninvasive brain stimulation, NIBS)治疗。因无创脑刺激治疗可诱导神经可塑性[4]，他们提供了药物无法给予的长期疗效希望，故使用前景被看好。本文将从ADHD的神经影像学机制、tDCS的作用机理，以及 tDCS在治疗青少年ADHD的症状等方面进行汇总。

1 ADHD的神经影像学研究进展

过去二十年的颅脑磁共振(Magnetic resonance imaging, MRI)研究发现ADHD患者存在潜在大脑结构改变和功能缺陷的证据。因此，ADHD被认为是一种神经发育类障碍。众多神经影像研究结果表明，ADHD患者存在大脑结构和功能损伤，例如大脑皮质和皮质下体积的异常[5]。其中ADHD患者的认知处理缺陷与中脑前额叶、尾状核和小脑的激活不足以及这些部位的体积减少有关[5]。上述发现通常归因于他们的大脑偏离了典型发育轨迹，导致部分脑区结构的成熟延迟[6]。注意力不集中症状不仅与前额叶、前扣带回灰质体积减少有关，也与杏仁核、海马、纹状体和颞顶区域的脑区体积减少相关[7]。

一些关于ADHD的功能磁共振(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)荟萃分析结果显示：ADHD患者在额叶-纹状体、额顶叶和小脑区域存在认知域分离的脑功能障碍。多项认知与运动抑制的全脑功能磁共振研究的荟萃分析[5, 8]都有一个相同的发现：与健康对照组相比，ADHD患者在前额叶下皮层(inferior prefrontal cortices, IFC)/前脑岛、运动辅助区(supplementary motor area, SMA)、前扣带回皮质(anterior cingulate Cortex, ACC)和纹状体等认知控制的关键区域均存在持续性激活减少。此外，Hart H等人的研究[9]发现:与对照组相比，ADHD患者右侧小脑和左侧丘脑存在激活增加，可能是出于对背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)-顶叶-小脑注意网络额部激活减少的补偿。近十年功能磁共振成像研究结果发现ADHD患者存在一些普遍的障碍区域，首先是右侧IFC，其次是右侧DLPFC、ACC、右侧顶下叶或基底节，这些区域都可能成为神经治疗的靶点。其中一些脑区(如IFC、DLPFC和ACC)已经被用作fMRI/NIRS神经反馈或脑刺激疗法的神经调节靶点。

2 tDCS工作机理

经颅直流电刺激(tDCS)是一种神经刺激的方法：在头皮上不同位置施加微弱的电流，使电流从阳极(正极)移动到阴极(负极)形成环路，从而发挥治疗作用。根据神经元的轴突方向加以电流刺激，电流刺激分别促进该脑区细胞的去极化和超极化，敦促神经元细胞产生自发调节电活动，从而引发大脑皮质兴奋性增加或降低[10]。电流刺激的作用机制可能是通过谷氨酸和γ-氨基丁酸能通路调节突触的可塑性[10]，从而引发大脑皮质整体功能改变。经颅直流电刺激效果[11]可能会因电极的大小和蒙太奇(国际临床神经生理学会IFCN对于Montage的英文定义为：The arrangement or array of channels on the EEG machine display, defined by the exploring and reference electrodes，可以理解为是一种脑电导联组合)的变化而增加，小电极可能会产生更局限于刺激区域的效应，头部蒙太奇会促进更广泛的神经调节[12]。tDCS有别于如经颅磁刺激和脑深部刺激等其他脑刺激技术的原因是因为它能够调节自发的神经元活动，而不是直接诱导动作电位。应用tDCS可能导致皮层兴奋性发生长期变化，简单来说可以理解为定期使用tDCS刺激相应脑区可诱发该脑区微观结构发生变化，从而使其成为治疗ADHD等神经精神疾病的另一种方法。

3 tDCS治疗青少年ADHD的研究进展

3.1 临床症状(注意力不集中、冲动、多动)

Brauer[13]等人对应用tDCS改善青少年ADHD患者的临床症状进行了荟萃分析，结果显示在左侧DLPFC上应用tDCS对青少年ADHD患者的注意力不集中和冲动症状有立竿见影的效果，而对多动症状没有明显的效果。

Bandeira[14]等人设计了一项非对照、自身配对实验，招纳了9名被诊断为ADHD的青少年患者。连续5天使用 tDCS治疗，将阳极电极置于左侧DLPFC，阴极电极置于右侧眶上区域，每天激30分钟，在第一分钟时保持1 mA的电流强度；在第二分钟，电流增加到2 mA，持续到第28分钟。在第29分钟，经颅直流电刺激降低到1 mA，并再保持一分钟。对比前后患者整体改善印象量表(Patient Global Impression of Improvement, PGII)的得分发现经颅直流电刺激后家属觉得患者多动症状的强度降低。

Soff、Sotnikova等人[15]设计了一项实验，招募了15名诊断为ADHD的青少年患者，采用随机、双盲、假刺激对照交叉研究方法，将tDCS阳极电极放置在左侧DLPFC区域，研究tDCS治疗前后ADHD临床症状的变化。入组青少年连续5天同时接受阳极tDCS和假刺激并用相应量表评估治疗前后症状的变化。主要结果看父母版本的德国适应性ADHD诊断量表(parents’ version of German adaptive ADHD diagnostic checklist, FBB-ADHD)的得分。该量表是德国儿童和青少年精神障碍诊断系统的一部分，可以评估ADHD症状严重程度(0=完全不严重，3=非常严重)。量表内部一致性效果良好。次要结果由量化行为测试(quantified behavior test, Qb-Test)来评估多动症三种核心症状(即注意力不集中、多动和冲动)。研究结果显示：与假刺激相比，应用tDCS刺激左侧DLPFC组患者的注意力不集中症状明显减少，效果在tDCS治疗后的7天里较为显著。

3.2 执行功能

目前在认知心理学领域中，各研究者普遍接受由Pennington提出的执行功能成分的划分，他将执行功能分为三个部分：工作记忆(Working Memory,WM)、抑制控制 (Inhibitory Control, IC)、认知转换/认知灵活性/注意灵活性(Cognitive Flexibility)。Kofler等学者[16]评估了ADHD患儿的工作记忆、抑制控制和认知转换三个维度的执行功能，结果发现：89%的ADHD患儿至少存在一种执行功能的缺陷。不同于整体执行功能缺陷，ADHD患儿更倾向于表现出某一个或几个特定的执行功能损害。目前国内外仅少量研究涉及到tDCS干预前后对ADHD青少年患者执行功能的影响，其中涉及执行功能中认知转换的研究更是少之又少。故本文主要从tDCS应用于青少年患者治疗前后执行功能的工作记忆、抑制控制两方面作归纳总结。

3.2.1 工作记忆

Bandeira[14]等人在应用tDCS治疗前后分别评估神经心理发育评估量表(Neuropsychological Development Assessment, NEPSY-Ⅱ)以及行视觉注意测试测试(Visual Attention Test , Tavis-3)、WISC-Ⅲ的数字广度分测试(the Digit Span subtest of the third edition of the Wechsler Intelligence Scale for Children)、Corsi Cube测试等。其中WISC-Ⅲ的数字广度分测验：用于测试正序的听觉注意力和倒序的听觉工作记忆。Corsi Cube用来评估视觉工作记忆。该研究结果发现经tDCS治疗后患者在数字跨度分测验和Corsi Cube中获得的分数与治疗前得分差异无统计学意义(P值均＞0.05)，提示本次实验中患者的视觉工作记忆、听觉工作记忆无改善。

Breilting[17]等人设计了一项配对实验，招纳了14名ADHD青少年患者和15名健康青少年。分别应用 HD-tDCS、常规 tDCS、假 tDCS刺激，(阳级置于右侧IFG、阴极置于左侧眶额叶皮层(orbito frontal cortex, OFC))。通过n-back测试评估健康青少年与患有ADHD青少年的工作记忆，结果显示：与健康对照组相比，ADHD患儿的工作记忆表现受损。同时在治疗过程中应用事件相关电位(event-related potentials, ERP)分别评估工作记忆，结果显示：经过tDCS治疗，患者的工作记忆表现有所改善，且ADHD患者的事件相关电位(P300幅度增加)与健康对照组的事件相关电位更相似。

Nejati[18]和他的同事进行了一项随机、双盲、交叉试验，一共招募了25名被诊断为ADHD的青少年患者，他们被随机分配到一系列tDCS治疗中，共计两组实验。参与者每次接受15分钟、强度为1 mA的tDCS治疗，两次tDCS治疗之间有72小时的冲洗时间。患者每次接受治疗后立即评估执行功能(涉及：反应抑制——Go/No-Go实验；干扰控制——Stroop色词实验；工作记忆——n-back实验；任务转换/认知灵活性——WCST实验)。实验1的设计(N=15)：tDCS阳极放置在左侧DLPFC脑区，阴极置于右侧DLPFC脑区；A组接受真实tDCS刺激，B组接受相同区域的假刺激。实验2(N=10)分为三组：A组接受真实tDCS刺激(阳极置于左侧DLPFC脑区，阴极置于右侧OFC脑区)；B组接受真实tDCS刺激(阳极置于右侧OFC脑区，阴极置于左侧DLPFC脑区)；C组接受假刺激。最终得出结论：应用阳极置于左侧DLPFC的tDCS治疗后，患者的工作记忆有所改善。

Soff[15]等学者的研究结果显示：将阳极置于DLPFC的tDCS治疗可增加左侧DLPFC脑区的激活，并可起到改善ADHD患儿的工作记忆作用。

3.2.2 反应抑制

抑制包括反应抑制和干扰控制，即自我控制(抵抗诱惑和抵抗冲动行为)、选择性注意和认知抑制。

神经心理发育评估(NEPSY-Ⅱ)的成套测验是评估反应抑制的一项测试：涉及命名、选择信息、抑制(抑制自动反应的能力)、转换(切换注意力的能力)等方面。视觉注意测试 (TAVIS-3)是评估反应抑制中选择性注意的一项测试，它包括3项任务，任务一涉及选择性注意(遗漏错误)；任务二涉及交替性注意；任务三评估的是持续性注意。每项任务都由反应时间(Rection time, RT)、每份错误数、遗漏错误数和命中次数组成。其中每份错误数可以理解为对抑制回应的困难。

Bandeira[14]等人的研究结果发现经tDCS治疗后患儿的Tavis-3选择性注意和注意力缺陷得分较治疗前减少。经颅直流电刺激治疗前后，Tavis-3的任务1(选择性注意)显示：遗漏错误的得分差异有统计学意义(P＜0.05)，提示经tDCS治疗后可改善患儿的反应抑制。在涉及抑制控制的测验(NEPSY-Ⅱ)结果中显示：命名部分的操作时间减少，差异有统计学意义(P＜0.05)；转换部分犯错误的时间减少，差异有统计学意义(P＜0.05)，转换部分的为纠正的错误时间减少，差异有统计学意义(P＜0.05)。上述测验的临床意义：提示ADHD患者经tDCS治疗后可改善患儿的抑制控制(在交替注意任务中检查信息的时间和错误频率减少)。

Breitling[19]等人设计了一项随机、配对的交叉实验，招纳了21名13-17岁确诊为ADHD的男性青少年患者及21名与之年龄匹配的正常青少年男性。参与者轮流接受阳极、阴极和假tDCS 3个阶段的治疗实验，每次选用1mA 持续20min电流刺激，每个阶段至少间隔1周。治疗后立即完成改良的Eriksen Flanker任务(一项涉及干扰抑制的测试)。电极分别放置在左乳突后方、右侧前额叶下回。假刺激的电极排列与阳极、阴极刺激相同，但在30s后关闭刺激器。研究结果显示：与假刺激相比，应用tDCS治疗后，改良的EriksenFlanker任务的委托误差和反应时间减少(P值均＜0.05)，提示将阳极置于前额叶下回的tDCS治疗可改善患者的干扰控制。

Nejati[18]等人的研究结果提示：阳极置于左侧DLPFC脑区的tDCS治疗对干扰抑制存在改善作用，阴极置于左侧DLPFC脑区的tDCS治疗对反应抑制存在改善作用。

Soltaninejad[20]等人招募了20名有ADHD症状的高中生参加了单盲、交叉、假对照研究。应用1.5 mA的tDCS在左侧前额叶背外侧皮层(DLPFC)上进行15min的刺激治疗，通过Stroop色词实验和Go/No-Go任务测量抑制性控制，研究结论：刺激左侧DLPFC脑区的tDCS治疗可以改善ADHD患者的抑制控制。

3.2.3 认知转换

Nejati[18]和他的同事的研究结果发现：tDCS刺激DLPFC-OFC联合脑区可改善认知灵活性/任务转换。

3.3 不良反应

tDCS的治疗取决于电流刺激单位表面积所提供的能量，而单位表面积的能量又受刺激强度、刺激持续时间和电极表面积的影响。目前tDCS被认为是一种安全的技术，应用过程中出现的不良反应大都程度轻微且属于暂时性的[21]。多项研究已经记录了tDCS短暂而轻微的副作用，主要是轻微的瘙痒、刺痛感或头痛[14,18,19,22]，也有一项研究报道了瘙痒、刺痛、烧灼感、电极下皮肤发红、轻度头痛、疲劳或失眠等不良反应。一项研究成人ADHD的tDCS治疗过程中发现了一个罕见的副作用，该副作用被描述为持续一天的急性情绪变化(悲伤、紧张和缺乏食欲)[22]。应用tDCS过程中是否发生副作用，及副作用的类型、持续时间和严重程度的差异可以通过刺激方案的不同来解释，如蒙太奇、电流密度、皮肤阻抗、刺激持续时间、疗程数量、较差的技术遵从性、个体易感性/敏感性[21]。关于tDCS在治疗ADHD的使用过程中，目前还没有发现重大的安全问题。

4 总结与展望

目前关于tDCS在治疗青少年ADHD患者的临床研究较少，本综述涉及对以下几方面进行概括与展望。

第一：大多数研究没有提供临床症状评估的客观证据，但评估了tDCS对ADHD认知功能的影响。为了更全面地了解tDCS对ADHD症状严重程度的影响，可统一使用标准化的评定量表如(FBBADHD；ADHD筛查量表(The Swanson, Nolan, and Pelham Rating Scale, SNAP-IV))来评估tDCS治疗ADHD前后临床症状的改善程度。

第二：到目前为止，ADHD症状和执行功能之间的关系一直存在争议[23]。一方面，ADHD患者的执行功能缺陷并不一定都能被观察到。另一方面，有研究报告了不同的执行功能障碍与ADHD核心症状之间存在高度相关性[24]。然而，并不是所有的执行功能障碍都属于ADHD的一个主要症状。最具争议的认知功能划分方式可能是将干扰控制划分在ADHD的冲动临床症状中，因为干扰控制也可能与注意力分散有关，从而导致注意力不集中的症状。然而，对于未来的tDCS研究，明确地将ADHD症状转化为可测量的认知功能将增加研究结果的有效性和临床相关性。

第三，面对广泛的结果和大量的tDCS关键参数，在推荐临床常规使用之前，还需要做更多的研究来澄清几个包括疗效、长期效应，以及不同人群刺激参数在内的问题。个性化的刺激方案会产生与参与者一样多的不同方案。但就像给药一样，这里也需要个人剂量。因此，可望推荐常规可行的tDCS方案用于临床。

第四，除了优化刺激方案，tDCS试验中的另一个重大挑战是建立生物标记物，将tDCS的生物物理成分与ADHD感兴趣的神经生物学靶点整合在一起。到目前为止，只有两个ADHD试验研究了神经生理学参数作为tDCS效应的潜在标记物。Cosmo等人[25]应用了一个数学模型，该模型旨在利用基于脑电的电极对随时间变化的连接性，描述由主动刺激引起的皮质激活的动态空间参数。使用这个模型，他们描述了与tDCS相关的网络演化，即一个电极随着时间的推移连接到其他电极的次数，从而提供了描述阳极刺激的空间效应的客观测量结果。这项分析表明，除了对靶区(左侧DLPFC)的调制外，随时间传播的电流也是观察到刺激部位远端区域皮质连接性增强的原因，包括枕区、左右颞区和中央顶区。Sotnikova[26]等人也记录了类似的发现：通过fMRI数据，作者发现，随着调制效应扩展到与工作记忆操作相关的左侧运动前区、左侧SMA区和楔前神经元网络区，刺激左侧DLPFC脑区可增强他们之间的连接性和相应神经元激活增加。