γ-硝基酚类化合物的合成

马成彬，朱 鹏，沈康樑，夏爱宝

（1.杭州捷尔思阻燃化工有限公司，浙江 杭州 311112；2.浙江普洛家园药业有限公司，浙江 东阳 322118；3.浙江工业大学 催化加氢研究中心，浙江 杭州 310014）

苯酚及其衍生物是一类非常重要的有机合成中间体，是重要的有机化工原料，该类化合物广泛应用于制造医药、农药、生物活性化合物和合成高分子材料[1-2]。苯酚及其衍生物合成方法众多，如经典的芳环上亲核[3-4]、亲电[5]取代反应和新近发展的环己酮及其衍生物氧化芳构化反应[6-7]等。其中环己酮及其衍生物的氧化芳构化反应由于优异的底物普适性而得到广泛关注，金属[8-9]和非金属[10]在催化氧化芳构化反应中均表现出良好的催化效果。由于金属催化氧化芳构化反应中存在重金属残留问题[10]，非金属催化引起了化学工作者广泛兴趣。基于Michael 产物氧化芳构化制备苯酚的研究，发现CuBr2能很好地催化环己酮衍生物的芳构化反应，取得了良好的催化效果[11-12]。机理研究发现，反应过程均涉及溴化和脱溴化氢过程，受此启发，本文进一步探索碘在催化Michael 产物氧化芳构化反应合成系列γ-硝基酚类化合物中的可能性。

以环己酮及其衍生物、硝基烯烃类化合物为起始原料，对合成路线进行探索和优化，经Michael 加成和芳构化共二步反应合成终产物γ-硝基酚（4）。之后，又对不同取代基的酮和硝基烯烃进行普适性探索。本研究合成路线操作简单，无需苛刻的反应条件，为γ-硝基酚的有机合成提供一种方便可行的方法。手性γ-硝基酚合成示意图见Scheme 1。

Scheme 1 手性γ-硝基酚合成示意图

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Yamazen YFLC.AI.580 中低压快速制备液相色谱，200～300 目硅胶柱，洗脱溶剂为商品化的化学纯溶剂；Agilent 6890N/5973 GC-MS 气质联用仪，HP-5MS 色谱柱；GC-1102 气相色谱分析仪，FID 检测器，OV1701 石英毛细管色谱柱(30 m×0.25 mm，0.33 μm)，浙江大学N2000 双通道色谱工作站；Bruker Advance III 500 MHz 核磁共振波谱仪(CDCl3为溶剂，TMS 为内标)。

研究使用的试剂均为商品化的化学纯试剂，部分从阿拉丁、百灵威试剂公司购买。

1.2 实验方法

1.2.1 γ-硝基酮（3）的制备

在10 mL 反应管中，将环己酮1 (1.2 mmol)、硝基烯烃2 (0.6 mmol，0.0894 g)、D、L-脯氨醇（20 mol%）、苯甲酸（20 mol%）溶于1.0 mL 异丙醚中，在25 ℃下磁子搅拌，12 h 后加入2 mL 水，用乙醚萃取（1 mL×3），用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂。粗产品经柱分离得产物3（V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=80:20）。

1.2.2 γ-硝基酚（4）的制备

在10 mL 反应管中，将3（0.5 mmol）、碘（0.25 mmol）、对甲苯磺酸（2.5 mmol）、二甲亚砜（1.0 mmol）溶于1 mL 二氧六环，氧气封管，在100 ℃下磁子搅拌，TLC 检测（12 h）。反应完成后，加入2 mL 水，用二氯甲烷萃取（1 mL×3），加无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂。粗产品经柱分离得产物4（V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=80:20）。

2 结果与讨论

2.1 氧化剂、催化剂用量、反应溶剂和添加剂对产物4 收率影响

参照碘媒介催化脱氢芳构化文献，发现相关反应类型及机理差异性很大，为了探索合适的碘催化芳构化条件，进行了各种条件（催化剂用量、溶剂、氧化剂、添加剂）筛选，结果见表1。

表1 不同物料比对产物4a 收率的影响

在100 ℃下，首先对氧化剂进行筛选，结果如表1 中编号1～4 所示。氧气和DMSO 的共同作用可以使产物4a 获得78%的分离收率。当催化剂碘的量为0.5 mmol 时，芳构化产物4a 收率没有提高多少，降低碘单质的用量对芳构化反应影响很大（表1，编号3，5～6 所示）；不同溶剂对反应影响很大，除了硝基甲烷、乙腈、NMP 和甲苯能获得23%～61%收率外，DMSO 和DMF 只获得微量的脱氢芳构化产物（表1，编号3，8～13 所示）；随后，对酸碱添加剂进行了研究，发现：当不加入有机酸，只能获得30%收率的4a，当添加有机或无机碱时，只检测到微量的芳构化产物。

2.2 温度对产物4a 收率的影响

在确定反应的氧化剂、催化剂用量、反应溶剂和酸添加剂后，对反应温度进行适当的考察（表2）。统一反应时间为12 h，当反应温度为100 ℃，化合物4a 的收率最高达到78%。

表2 温度对产物4a 收率的影响

2.3 含不同取代基γ-硝基酚（4）的合成

在确定反应最佳条件后，进一步考察了该催化体系反应底物的普适性，如表3 所示。首先，考察4-甲基环己酮与不同取代基的硝基烯烃Michael 加成产物的脱氢芳构化反应。通过实验可以看出，当硝基烯烃上的苯环有供电子基取代的底物时，反应产物（4b～4d）最高可以得到73%的分离收率。同样，该催化体系对吸电子取代的底物（4e～4i）或者带有杂环的硝基烯烃底物时，最高也能达到76%的分离收率。此外，对环己酮对位取代基为H 和乙基进行了研究，发现收率保持较好(69%)。这也证明了该催化体系的稳定性较好。

表3 含不同取代基γ-硝基酚（4）的合成

产物4 表征如下（产率见表3）：

固体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.39～7.30(m,4H),6.99～6.84 (m,2H),6.65 (d,J=8.1 Hz,1H),5.23～5.17 (m,1H),5.13 (dd,J=12.9,7.4 Hz,2H),5.02 (dd,J=12.8,8.6 Hz,1H),2.25 (s,3H)。

市政管网中的固体物质，一部分随水流进入污水处理厂进行集中预处理，另一部分通过管（渠）清淤的方式被清理出来[4]。在欧洲许多国家，市政管（渠）清淤物若不经过预处理就不允许进行填埋处置。清理出来的淤积物质理论上也可以运往市政污水处理厂进行集中处理，但实际上许多污水处理厂内并没有条件进行通沟污泥的协同处理。因此，可选择合适处理工艺，单独建造通沟污泥处理站对其进行专门处理。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.25 (s,1H),7.21 (dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.00～6.89 (m,4H),6.73 (d,J=7.9 Hz,1H),5.67 (s,1H),5.49 (t,J=8.0 Hz,1H),5.08 (dd,J=8.1,3.8 Hz,2H),3.93 (s,3H),2.26 (s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.29～7.20 (m,2H),6.95～6.84 (m,4H),6.64 (d,J=8.1 Hz,1H),5.35 (s,1H),5.16～5.06 (m,2H),4.97(dd,J=12.0,8.3 Hz,1H),3.80(s,3H),2.25(s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.20 (d,J=8.1 Hz,2H),7.15 (d,J=8.0 Hz,2H),6.93 (dd,J=14.8,6.7 Hz,2H),6.65 (d,J=8.1 Hz,1H),5.17～5.07 (m,2H),4.99 (dd,J=12.2,8.2 Hz,1H),4.85 (s,1H),2.33 (s,3H),2.25 (s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.34～7.28 (m,2H),7.07～6.98 (m,2H),6.95 (dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),6.87 (d,J=1.7 Hz,1H),6.66(d,J=8.1 Hz,1H),5.19～5.13 (m,1H),5.10 (dd,J=12.8,7.2 Hz,1H),4.99 (dd,J=12.8,9.0 Hz,1H),4.88 (s,1H),2.25 (s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.45～7.40 (m,1H),7.35 (dd,J=7.5,1.9 Hz,1H),7.27～7.21 (m,2H),6.96 (dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),6.84 (d,J=1.7 Hz,1H),6.68 (d,J=8.1 Hz,1H),5.65 (t,J=8.1 Hz,1H),5.09 (dd,J=13.5,8.0 Hz,1H),5.03～4.95 (m,2H),2.23 (s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.45 (s,1H),7.32～7.26 (m,2H),7.23～7.17 (m,1H),6.95 (dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),6.86 (s,1H),6.64(d,J=8.1 Hz,1H),5.27 (s,1H),5.18～5.05 (m,2H),5.00 (dd,J=12.8,9.1 Hz,1H),2.25 (s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.50～7.41 (m,1H),7.33～7.29 (m,1H),7.28～7.26(m,1H),7.22～7.18 (m,1H),6.95 (dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),6.86 (s,1H),6.66 (d,J=8.1 Hz,1H),5.19～5.05 (m,2H),4.99 (dd,J=12.8,8.9 Hz,2H),2.25 (s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.85～7.80 (m,3H),7.77 (s,1H),7.54～7.44 (m,2H),7.42 (dd,J=8.6,1.8 Hz,1H),6.93 (s,2H),6.67(d,J=8.1 Hz,1H),5.40～5.33 (m,1H),5.17 (dd,J=14.5,8.0 Hz,2H),4.95 (s,1H),2.24 (s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.23 (dd,J=5.0,1.3 Hz,1H),7.00～6.94 (m,4H),6.68 (d,J=7.9 Hz,1H),5.42 (t,J=7.9 Hz,1H),5.10 (dd,J=12.9,7.3 Hz,1H),5.07～4.98 (m,2H),2.26 (s,3H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.48～7.44 (m,2H),7.23～7.14 (m,3H),7.08 (dd,J=7.7,1.4 Hz,1H),6.92 (td,J=7.5,0.8 Hz,1H),6.76 (dd,J=8.1,0.8 Hz,1H),5.19 (dd,J=8.9,7.2 Hz,1H),5.10 (dd,J=13.0,7.0 Hz,2H),4.99(dd,J=13.0,9.0 Hz,1H)。

淡黄色液体;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.43～7.30 (m,5H),7.03～6.86 (m,2H),6.68 (d,J=8.1 Hz,1H),5.22～5.16 (m,1H),5.13 (dd,J=12.7,7.3 Hz,1H),5.03 (dd,J=12.8,8.6 Hz,1H),4.85(s,1H),2.55 (q,J=7.6 Hz,2H),1.18 (t,J=7.6 Hz,3H)。

3 结论

本文通过对反应氧化剂、催化剂、反应溶剂、添加剂以及反应温度的优化筛选，得到最佳反应条件，建立了I2/DMSO/O2/H+碘催化氧化芳构化体系，Michael 加成产物γ-硝基酮经氧化芳构化反应合成了系列γ-硝基酚，取得了良好的收率（62%～78%），反应具有起始原料易得、操作容易和底物普适性广等优点。