白鲜碱型呋喃[2,3-b]喹啉的合成研究进展

张津源，刘建川，杨 锐

（成都理工大学 材料与化学化工学院，四川 成都 610059）

呋喃喹啉是一大类重要的天然喹啉生物碱，具有抗菌、抗肿瘤、抗疟在内的多种显著生物活性，受到人们极大的关注。其中白鲜碱型呋喃[2,3-b]喹啉化合物的研究最为广泛[1-6]。该结构常见于多种重要的药用植物之中，如从白鲜（Dictamnus dasycarpusTurcz）、山油柑（Acronychia pedunculata）、花椒（Zanthoxylum bungeanumMaxim）等芸香科植物中分离得到的白鲜碱、吴茱萸春、γ-崖椒碱、茵芋碱等天然生物碱均属于此结构类型（图1）。

图1 白鲜碱等典型天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物

该类结构的发现最早可以追溯到上世纪初，并随着多种天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物的相继获得以及相关活性研究的不断拓展，吸引了越来越多合成化学、药物化学、农药化学等领域的研究者聚焦于此。至今已有多种不同的路线可以实现该类结构的合成，总体可以分为两种主要策略：一是在喹啉环的基础上构建呋喃环，另一种是在呋喃环的基础上构建喹啉环，另外也有一些金属催化方法。

1 在喹啉环的基础上构建呋喃环

大多数呋喃[2,3-b]喹啉的合成均采用C-3位适当取代的喹啉与C-2 位分子内环化形成呋喃环的策略，具体又可以分为两类：一是经二氢呋喃脱氢制备呋喃环，另一类则是直接环化形成呋喃环。

1.1 经二氢呋喃脱氢制备

早在上世纪中叶，Grundon 等[7-9]分别采用类似的方法以取代苯胺为原料的工艺路线，通过在构建喹啉环的同时在C-3 位引入氯乙基，再由分子内关环得到二氢呋喃喹啉，后经二氢呋喃脱氢实现呋喃[2,3-b]喹啉的合成，见Scheme 1。

Scheme 1 由氯乙基关环合成呋喃[2,3-b]喹啉

Cooke 等[10]以邻氨基苯甲酸和琥珀酸酐为原料，通过数步反应制备了C-3 位羟乙基取代的喹啉环，再经分子内关环后脱氢得到了白鲜碱与吴茱萸春，见Scheme 2。

Scheme 2 由羟乙基关环合成呋喃[2,3-b]喹啉

Sekiba[11]在Grundon 等研究的基础上进行了改进，由喹啉环C-3 位的氯乙基变为苄氧乙基取代后，总合成路线由以前的6 步缩短为4 步，见Scheme 3。

Scheme 3 由苄氧乙基关环合成呋喃[2,3-b]喹啉

Rajamanickam 等[12]采用3-乙烯基-4-羧基-2-喹诺酮为原料经甲氧乙基分子内关环得到了呋喃并喹啉化合物，但该路线操作步骤较为繁琐，且所用原料也不易获得，见Scheme 4。

Scheme 4 由甲氧乙基关环合成呋喃[2,3-b]喹啉

1.2 直接环化制备

前述方法均涉及到先关环形成二氢呋喃，二氢呋喃再脱氢制备呋喃并喹啉结构。该方法原料比较简单，但存在操作步骤较多，最后一步脱氢反应产率不高的问题。为了解决这些问题，可以改变C-3 位取代的策略，由原来在构建喹啉环的同时将C-3 位取代为合适的碳链，变为在喹啉环形成后再引入适当的取代基，最后直接关环形成呋喃环，无需经历二氢呋喃脱氢的步骤。

Spyropoulos[13]以2,4-二甲氧基喹啉为原料，经由C-3 锂化后引入异戊烯基，双键氧化后制得3-位的乙醛基，然后在多聚磷酸加热条件下直接关环得到呋喃[2,3-b]喹啉，无需进一步脱氢过程，见Scheme 5。

Scheme 5 经异戊烯基氧化合成呋喃[2,3-b]喹啉

与Spyropoulos 所用方法类似，后来有诸多研究者采用了相同的策略来完成目标化合物的合成，所不同的是在喹啉C-3 位锂代后引入甲酰基，然后经维蒂希反应引入乙醛基或类似基团，最后直接环化得到目标产物[14-17]，见Scheme 6。

Scheme 6 经维蒂希反应合成呋喃[2,3-b]喹啉

Sato 等[18]以4-甲氧基-2-喹诺酮为原料，通过光催化加成后依次用碱与酸处理得到二氯乙基取代的喹诺酮，进一步环合即得到线性的呋喃[2,3-b]喹啉化合物。该路线整体步骤较为简单，并且很好避免了角型呋喃[3,2-c]喹啉副产物的产生，见Scheme 7。

Scheme 7 由二氯乙基关环合成呋喃[2,3-b]喹啉

2 在呋喃环的基础上构建喹啉环

虽然大多数研究者采用在喹啉环的基础上构建呋喃环，但该策略普遍存在合成步骤长、条件比较苛刻或产率低、副产物较多的局限。近些年来人们逐渐倾向于第二种策略，即在呋喃环的基础上构建喹啉环。

早在1956 年，Tuppy 等[19]就报道了基于呋喃环的目标分子合成方法，但该方法中二羰基化合物甲基化时容易得到N-甲基喹啉副产物，从而使得目标产物收率降低。虽然后来一些研究者通过反应条件的优化使该步反应产率得到一定提升，但依然不超过50%[20-22]，见Scheme 8。

Scheme 8 通过二羰基化合物单甲基化合成呋喃[2,3-b]喹啉

Tuppy 等[19]也发现二羰基化合物与三氯氧磷在加热条件下不容易停留在单氯代阶段。直到2005 年，Lal 等[23]改进了反应条件，在相转移催化剂甲基三辛基氯化铵存在下,采用二羰基化合物与2 倍量三氯氧磷在室温下反应，以70%～80%的产率制备了单氯代产物，使得目标化合物的总收率大幅提高，见Scheme 9。

Scheme 9 通过二羰基化合物单氯代合成呋喃[2,3-b]喹啉

3 其他制备方法

随着金属有机化学的快速发展，出现了一些新的方法应用于呋喃[2,3-b]喹啉化合物的制备[24-26]。如采用钯催化合成（Scheme 10），虽然合成路线得到很大简化，但该路线产率不高（第一步反应产率约21%），且原料不易获得，有待于取得新的突破。

Scheme 10 采用钯催化合成呋喃[2,3-b]喹啉

4 总结与展望

天然产物因其丰富的结构类型、广泛的生理活性，一直以来都是新化学实体药物的重要源泉，天然呋喃[2,3-b]喹啉化合物以其良好的抗菌、杀虫、抗肿瘤等重要生物活性获得了研究者的广泛关注。自上世纪中叶以来已成功开发出多条制备目标分子的合成路线，无论是在喹啉还是呋喃的基础上来构建呋喃并喹啉结构均有了诸多比较成熟的方法，同时也有一些新的金属催化方法出现。但总体来说或多或少存在步骤比较繁琐、合成条件比较苛刻（需要高温环合、强腐蚀性的POCl3或严格无水条件）以及总收率不高等问题，亟需一些底物兼容性高、操作条件比较友好的新方法，这是绿色化学同时也是多样化的活性研究所需要的。随着人们对天然源药物的愈发重视，以及绿色环保需求的不断增强，将研发出高效、环境友好的新方法。