HMG-CoA还原酶抑制剂与放射性肺损伤

伊丽娜，董 熠，姚 颐,2*，宋启斌,2*

0 引言

放射性肺损伤(Radiation-induced lung injury，RILI)是胸部放疗常见的并发症，早期病理改变为弥漫性间质性肺炎，后期则以纤维化为主要特征。RILI不仅影响患者生活质量，也是胸部放疗的剂量限制因素，目前尚缺乏理想的治疗手段，是困扰临床放疗的一大难题[1]。研究发现，他汀类药物(Statins)除具有调血脂作用外，其多效性还体现在抗炎、抗氧化应激等方面，而炎症和氧化应激反应正是RILI发生、发展的重要环节[2]，提示他汀类药物在RILI的治疗上具有潜在价值。

1 他汀类药物概述

羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA)还原酶是肝细胞合成胆固醇过程的限速酶，催化HMG-CoA生成甲羟戊酸(Mevalonic acid，MVA)，抑制HMG-CoA还原酶可减少内源性胆固醇的合成。他汀类药物是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，可阻断MVA代谢途径，使胞内胆固醇合成减少，同时反馈性刺激胞膜表面的低密度脂蛋白受体，使其数量和活性增加，提高血清胆固醇清除率，从而达到降血脂的目的[3]。目前，他汀类药物已发展到第3代，对于无论是否有动脉粥样硬化者，均可有效降低其心血管病的发生率和病死率，是降低血脂最有效的措施[4]。此外，研究显示，他汀类药物具有抗氧化应激、抗炎、抗血栓形成、改善内皮功能和血管重构、调节免疫反应等多重作用。因此，在缺血性脑卒中、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤等疾病中也具有应用价值[5-8]。

2 他汀类药物改善RILI的相关机制研究

2.1 抗氧化应激作用 NADPH氧化酶(NADPH oxidases，NOX)是体内氧化还原信号的关键酶，也是活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)的主要来源，GTP酶是其重要的组成部分。放射诱导的氧化应激反应可激活MAPK和NF-κB信号，增加细胞因子的产生和释放，后者可调节NOX不同亚型而刺激ROS的生成[9]。Chang等[10]研究表明，他汀类药物不仅抑制NF-κB表达，还可阻止其进入细胞核，降低炎症相关基因表达。Yu等[11]证实，辛伐他汀能通过阻断NF-κB通路，抑制IL-1β诱导的ROS产生。同时，他汀类药物作为MVA代谢限速酶的抑制剂，可通过抑制其下游代谢产物的生成而抑制GTP酶(RhoA和Rac1)的翻译后修饰[12]。Wassmann等[13]研究表明，他汀类药物可通过抑制Rac1 GTP酶导致NOX活性降低，从而减少ROS的产生。Zimmer等[14]也证实了辛伐他汀抑制Rac1 GTP酶的抗氧化应激作用。此外，Yadollah-Damavandi等[15]发现，阿托伐他汀还可提高抗氧化酶水平，从而调控氧化应激反应，具有防止组织缺血再灌注损伤的作用。

2.2 抗炎作用 无论在RILI的急性期、亚急性期还是纤维化期，均有IL-1、IL-6、IL-8、TNF、TGF-β等细胞因子参与，发挥加速细胞衰老、刺激内皮细胞活化、刺激成纤维细胞增殖及募集炎症细胞等作用。Saadat等[16]在哮喘患者中发现，瑞舒伐他汀治疗后，支气管肺泡灌洗液中IL-6水平明显降低。Neukamm等[17]进一步证实，瑞舒伐他汀可改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能，并降低血清IL-6及CRP水平。Xu等[18]在脂多糖诱导的肺损伤模型中发现，瑞舒伐他汀可减少中性粒细胞等的浸润，降低TNF-α、IL-1β等水平，减少肺泡壁的增厚，且激活PI3K/Akt/Nedd4-2信号通路上调ENaC蛋白，同时增加肺泡上皮细胞Na+/K+-ATP酶的表达，驱动水分子从肺泡腔进入肺间质中，及时有效地消除肺水肿。此外，有多项研究在脓毒血症模型、神经创伤模型中也证实了他汀类药物良好的抗炎作用[19-20]。

2.3 抗纤维化作用 细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)在组织中的异常沉积是纤维化的主要病理改变。TGF-β1是最重要的促纤维化因子，通过细胞表面受体及细胞内Smad2/3信号，激活与促纤维化相关基因的转录[21]。Du等[22]研究显示，阿托伐他汀可通过抑制Smad3和MAPK信号通路，阻止TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞活化，降低细胞中α-SMA和组织中ECM的表达。在食管纤维化模型中也可观察到，使用瑞舒伐他汀可导致TGF-β1、CTGF和α-SMA表达显著降低[23]。肌成纤维细胞是ECM的主要来源，不仅可活化自成纤维细胞，还可源于上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)[24]。Yang等[25]发现，辛伐他汀可通过抑制TGF-β/Smad2/3信号通路，降低E-钙黏蛋白的表达，同时α-SMA、波形蛋白的表达可被不同程度逆转。除Smad和MAPKs外，Rho/Rac1 GTP酶也参与TGF-β诱导的EMT[26]。Chang等[27]在腹膜透析模型中发现，辛伐他汀可通过抑制Rho/Rac1 GTP酶，逆转腹膜间皮细胞EMT。研究显示，EMT除了参与组织纤维化，同时也是肿瘤放疗抵抗的原因之一，辛伐他汀可通过抑制PTEN-PI3K/AKT信号，阻止EMT进程，抑制食管癌细胞迁移及侵袭能力，提高放疗敏感性[28]。此外，Kim等[29]研究表明，他汀类药物还可通过抑制RhoA激活，阻断RhoA/ROCK信号，调节TGF-β2介导的基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)-2和MMP-9的表达，影响其ECM重塑。

3 他汀类药物用于RILI治疗的探索

迄今为止，在急性肺损伤、博来霉素或内毒素诱导的肺损伤模型中发现，他汀类药物可通过抗氧化应激或抑制相关细胞因子的表达发挥保护作用[30-31]。M Lambert等[32]在特发性肺纤维化患者中发现，使用他汀类药物可延缓用力肺活量预测值百分比的下降。而一项胸部放疗的前瞻性研究发现，接受他汀类药物联合治疗的患者均未发生RILI，提示其具有RILI保护作用[33]。

多项研究探索了他汀类药物对RILI的治疗价值。Williams等[34]发现，联合他汀类药物治疗的小鼠与单纯全肺照射(15Gy)动物相比，肺组织中巨噬细胞和淋巴细胞明显减少，小鼠存活率明显提高。Mathew等[35]在RILI临床前模型中发现，使用辛伐他汀不仅可改善血管渗漏、氧化应激、白细胞及细胞因子浸润，同时可调节RILI相关失调基因的表达。Ziegler等[36]在体外模型中发现，洛伐他汀可修复肺成纤维细胞、肺上皮细胞及肺血管内皮细胞中辐射诱导的DNA双链断裂，且可通过P53调节机制避免肺血管内皮细胞的死亡；而在体内采用分次照射诱导延迟放射毒性的模型进一步证实，洛伐他汀或可通过抑制Rac1信号，减弱电离辐射诱导的肺细胞凋亡。此外，An等[37]在单次大剂量(25Gy)辐射诱导的肺损伤模型中发现，敲低Rac1可减轻肺部炎症，减轻肺泡上皮细胞EMT、ROS产生及Rac1/p53/TP53INP1信号通路介导的细胞凋亡；且在原位肺癌小鼠模型中发现，敲低Rac1可显著抑制癌细胞的生长。需要进一步研究证实，他汀类药物或可通过抑制Rac1发挥保护放射损伤的肺组织及增强肿瘤细胞放疗敏感性的作用。

4 他汀类药物用于RILI治疗的安全性

他汀类药物具有良好的安全性，但该类药物所导致的肌毒性、肝毒性、神经毒性等是限制其临床应用的重要因素。研究显示，2 115名吸烟者中，38%的间质性肺病患者服用他汀类药物，而非该类患者服用他汀类药物的仅为27%，研究者进一步在动物模型中证实，他汀类药物可加重肺损伤及纤维化，提示该类药物可能存在药物相关肺毒性[38]。此外，影响药物吸收、肝脏代谢的因素可通过增加血清药物浓度，增加他汀类药物相关不良反应的发生风险。因此，该类药物用于RILI治疗的剂量和毒性需要进一步探索和筛选。

综上所述，虽然多项研究提示他汀类药物对RILI的治疗具有潜在价值，但此类药物能否真正安全、广泛地用于RILI的临床治疗，还有多个问题需要解决。首先是缺乏高级别循证医学证据，现有研究数据多来自体外研究、临床前研究和类似疾病的用药数据，开展大型临床研究以有针对性地评估他汀类药物对RILI的疗效和安全性，是正式用于RILI临床治疗的必需环节。其次，目前临床上治疗RILI仍然主要使用糖皮质激素类药物[39]，而他汀类药物与现有RILI药物是否联用或如何联用是需要解决的问题。再次，合并高脂血症、心血管疾病患者的用药剂量、方式和疗效判定问题仍需进一步确认。患有心血管疾病的RILI患者使用他汀类药物，或可在减轻肺部炎症的同时增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，但其选用药物、治疗剂量及使用周期问题需要进一步探索；而对于没有代谢性或心血管疾病的患者，大量或长期使用他汀类药物，其安全性及有效性需要进一步证实。