普瑞巴林与加巴喷丁的安全性对比分析：基于FAERS数据库的真实世界研究

狄潘潘,胡云飞,王 杰

0 引言

加巴喷丁和普瑞巴林分别于1993年和2004年在国外上市，皆于2010年在国内上市。加巴喷丁和普瑞巴林都属于加巴喷丁类药物，具有相似的化学结构和生理作用。普瑞巴林和加巴喷丁的分子结构与神经递质γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)类似，是GABA的结构衍生物，但此类药物并不与GABA产生相互作用，对GABA的结合、摄取或者降解无任何影响。加巴喷丁类药物虽可与中枢神经系统组织中的α2-δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)进行高度亲和，但此类药物发挥作用的确切机制尚不明确[1]。加巴喷丁在我国批准的适应证包括疱疹感染后神经痛和癫痫，普瑞巴林的适应证包括带状疱疹后神经痛和纤维肌痛，相关指南也推荐上述两种药物用于神经病理性疼痛 (Neuropathic pain，NP)的一线治疗，包括术后或创伤后NP、肿瘤相关NP及化疗相关NP等[2]。

国内关于普瑞巴林和加巴喷丁的临床研究多集中于治疗效果，缺少对其安全性的深入研究，且不同研究的安全性结论不尽相同[3-6]。传统研究认为，加巴喷丁类药物的安全性较高，且具有镇静和麻醉作用，因此，此类药物滥用情况愈发严重[7-8]。由于缺乏普瑞巴林和加巴喷丁在安全性方面的对比研究，且已有的研究结果因为各种局限性其结论可靠性较低。因此，本研究基于FDA不良事件报告系统(FDA adverse events reporting system，FAERS)收集的真实世界中普瑞巴林和加巴喷丁的药物不良反应(Adverse drug reactions，ADRs)报告，对二者的安全性进行分析，为临床选择用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究资料来源于FAERS数据库，其中包含了提交给FDA的不良事件报告、用药错误报告及产品质量投诉等。该数据库旨在支持FDA对药品和治疗性生物制品上市后的安全监督计划。

1.2 方法 OpenVigil FDA (https://openvigil.pharm-acology.uni-kiel.de/openvigilfda.php)是一种药物警戒分析工具，该平台使用OpenFDA在线应用程序编程接口(Application program interface,API)来提取和分析FAERS数据库中的ADRs报告[9]。本研究以普瑞巴林和加巴喷丁的药品通用名进行检索，具体检索词为“pregabalin”和“gabapentin”。收集两种药物2004年至2022年(2004Q1-2022Q1)共计73个季度的ADRs报告。根据《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)24.0版本中的首选术语(Preferred term，PT)和系统器官分类(System organ class，SOC)对ADRs进行分类和描述。

表1 比例失衡法四格表

2 结果

2.1 ADRs报告中性别及年龄分布 截止2022年第1季度，FAERS共收集普瑞巴林ADRs报告132 760份，加巴喷丁ADRs报告共79 810份。2种药物ADRs报告都以女性为主，分别为61.41%和55.28%，患者年龄都集中于19～64岁，分别为39.91%和43.97%。普瑞巴林上报国家以美国为主(68.15%)，其次为法国、日本、英国和加拿大等，加巴喷丁以美国为主(65.15%)，其次为英国、加拿大、法国和意大利。具体见表2。

表2 FAERS中普瑞巴林和加巴喷丁相关ADRs报告基本信息

2.2 两种药物ADRs信号强度 采用RRR法对两种药物的ADRs信号进行计算和排序。普瑞巴林ADRs涉及SOC主要为各类神经系统疾病和全身性疾病及给药部位各种反应，如嗜睡(RRR=4.32)、灼烧感(RRR=3.44)、疼痛(RRR=3.19)和周围神经病变(RRR=3.18)等。加巴喷丁ADRs涉及SOC主要为肾脏及泌尿系统疾病和各类神经系统疾病，如慢性肾病(RRR=4.44)、周围神经病变(RRR=3.66)、平衡失调(RRR=2.96)、急性肾损伤(RRR=2.70)和健忘(RRR=2.62)等。具体见表3和表4。

表3 普瑞巴林ADRs信号强度前10位

表4 加巴喷丁ADRs信号强度前10位

2.3 普瑞巴林与加巴喷丁ADRs比较 通过比较两种药物ADRs信号强度的差异(RRR差值)，可知加巴喷丁更容易导致肾脏及泌尿系统不良反应，如慢性肾病、急性肾损伤、肾功能衰竭和尿路感染等，而加巴喷丁更容易导致嗜睡、体重增加、灼烧感和视觉模糊等不良反应。具体见图1。

3 讨论

普瑞巴林和加巴喷丁说明书中载明的常见不良反应(包括嗜睡、体重增加、视物模糊、步态异常、外周水肿及疼痛等)在本次研究中均有信号检出，且与药物具有关联性，说明本次研究的可靠性。另外，本次研究有新的不良反应信号检出，如加巴喷丁相关健忘和感觉减退不良反应及普瑞巴林相关烧灼感等不良反应。新检出的不良反应可为完善普瑞巴林和加巴喷丁说明书提供参考。

图1 两种药物ADRs信号强度差异

3.1 普瑞巴林和加巴喷丁ADRs发生的人口学特点 本研究共获得132 760份普瑞巴林的ADRs报告，79 810份加巴喷丁的ADRs报告。两种药物均呈现女性ADRs发生比例多于男性的现象，说明加巴喷丁类药物不良反应发生与性别有一定的相关性。普瑞巴林和加巴喷丁主要用于疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)，而此类疾病的发生与性别有关。虽然性别和PHN之间的关联目前还没有定论，但众多研究表明，PHN在女性中的发病率高于男性[10-13]。两种药物ADRs报告涉及的患者均以19～64岁为主，年龄≤18岁者均不足2%，可能与药物说明书批准用药人群有关。两种药物不良反应的上报国家均以美国为主，可能是因为普瑞巴林和加巴喷丁在美国上市较早，且FAERS数据库由FDA开发有关。值得注意的是，普瑞巴林和加巴喷丁不良反应的上报人员中消费者占有很大比例，分别为57.51%和47.12%，说明国外消费的维权意识较高。

3.2 普瑞巴林与加巴喷丁的不良反应对比 经对比发现，普瑞巴林和加巴喷丁在安全性方面有所不同。由表3可知，普瑞巴林ADRs主要以全身性、神经系统和眼部不良反应为主，其中嗜睡、体重增加、视觉模糊、周围水肿属于说明书描述的严重不良反应。由表4可知，加巴喷丁ADRs以神经系统不良反应和肾损伤为主，其中药物过敏、嗜睡和自杀意念属于说明书描述的严重不良反应。自杀意念在加巴喷丁ADRs信号强度中排第8位，但其RRR值与普瑞巴林相关自杀意念的RRR值接近，分别为2.49和2.62。且自杀意念属于普瑞巴林和加巴喷丁说明书载明的严重不良反应，因此暂不做讨论。

本次研究结果显示，相较于普瑞巴林，加巴喷丁的肾损伤较为明显，然而加巴喷丁说明书中并未见关于肾损伤不良反应的描述，反而普瑞巴林说明书中载有关于肾功能衰竭不良反应的描述，与本次研究结果不一致。关于加巴喷丁致肾脏毒性的研究报道极少[14]。动物研究表明，加巴喷丁会导致小鼠血尿素水平升高，推测可能是由于加巴喷丁引起肾小球过滤受损所导致[15]。综合本研究及文献报道，推测加巴喷丁相关肾损伤报道较多的原因如下：加巴喷丁虽然批准适应证为PHN和癫痫，但临床经常将此药用于治疗肾病患者瘙痒症、周围神经病变及不宁腿综合征[16-19]。慢性肾病患者本身就存在肾功能不全，而加巴喷丁主要通过肾脏以原药形式进行排泄[20]，因此会增加加巴喷丁在肾脏的蓄积和毒性风险。此外，FAERS收集的不良反应报告人员中，消费者占相当大的比例，而消费者非专业医务人员，极有可能将疾病本身(如肾损伤)作为不良反应进行上报，因此才会导致加巴喷丁肾损伤的报告较多。即使加巴喷丁与肾损伤之间并无实质性的生物学关联，仍建议临床医生在肾损伤患者中谨慎使用加巴喷丁。

通过对普瑞巴林和加巴喷丁ADRs信号强度进行对比可知，相较于加巴喷丁，普瑞巴林致体重增加的风险更高(图1)。Cabrera等[21]纳入3 187例患者的一项研究表明，在普瑞巴林治疗开始后的2～12个月内，近1/6的患者体重较基线增加≥7.0%。进一步分析显示，基线体重或BMI低的患者体重增加更为明显。此外，其他相关研究也表明普瑞巴林会导致患者体重增加[22-23]。普瑞巴林导致体重增加的具体机制尚不明确，有研究表明，可能与普瑞巴林抑制下丘脑外侧中的多巴胺功能从而增加患者食欲有关[24]。因此，相较于普瑞巴林，加巴喷丁更适用于肥胖或超重患者。

嗜睡是普瑞巴林另一个较为明显和常见的严重不良反应，与普瑞巴林显著相关，且严重程度与用药剂量呈正比[25]，也是导致患者停药的常见原因[26]。一项研究表明，相较于60岁以下患者，年龄≥60岁的患者在使用普瑞巴林时，更容易发生嗜睡不良反应，进而增加老年人发生意外伤害(如跌倒)的风险[27]。若在使用普瑞巴林的同时联用强效阿片类药物，则患者嗜睡不良反应更加明显[28]。普瑞巴林作为GABA类似物，本身就有镇静和麻醉作用，这可能是其易致嗜睡不良反应的原因之一。虽然加巴喷丁与嗜睡不良反应也具有关联性(RRR=2.54)，但信号强度低于普瑞巴林(RRR=4.32)。因此，对于老年患者和合用阿片类药物的患者，应倾向于选择加巴喷丁。

另一个值得注意的差异较大的不良反应是视觉模糊，也称为视物模糊或弱视。根据说明书，在临床试验中普瑞巴林致视物模糊的发生率为7%～8%，加巴喷丁为3%～4%。一项纳入38项随机对照研究的荟萃分析显示，视物模糊与普瑞巴林显著相关，且与用药剂量有关[25]。本研究结果显示，普瑞巴林与视物模糊不良反应关联性(RRR=3.31)要强于加巴喷丁(RRR=1.82)，与临床研究及文献报道一致。因此，对于先前有眼部疾病的患者，应首先考虑使用加巴喷丁。此外，疼痛、烧灼感、周围水肿、感觉异常及关节肿胀等不良反应与普瑞巴林的关联性也强于加巴喷丁，提示临床医生在使用普瑞巴林或加巴喷丁时可参考以上不良反应与药物的关联性，以便选择更适合患者的药物。

本研究的局限性：首先，本研究是基于FAERS数据库，该数据库收集的报告以美国人群为主，亚洲人群的报告较少，存在种族偏倚；其次，FAERS不良反应报告中药物和不良反应之间不存在因果必然联系；再次，任何人都可以上报不良反应，包括消费者、医务人员、药品制造商甚至是律师等，因此报告存在重复的可能；最后，消费者等非专业人员上报不良反应报告时，报告信息存在错误或漏填的可能。尽管如此，本次研究基于FAERS大数据对普瑞巴林和加巴喷丁的安全性进行了比较，为此类药物的临床使用选择提供了一定的参考依据。