硫酸羟氯喹治疗特发性膜性肾病疗效及安全性研究

梅 玫，胡 权，黄绍芬，张 军，潘乾广，申兵冰

0 引言

特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是由于肾小球基底膜(Glomerular basement membrane，GBM)上皮细胞下免疫复合物沉积，伴 GBM 弥漫增厚为特征的一组疾病，是导致成人肾病综合征和终末期肾病的主要原因之一[1]。临床上，IMN 主要表现为蛋白尿，约60%～80%的患者表现为肾病综合征，是最容易继发血栓形成的肾小球疾病。在原发性肾炎中发病率仅次于 IgA 肾病，且发病率逐年升高，疾病负担沉重。目前临床遵循的 KDIGO 指南对于 IMN 治疗并未完全考虑到亚洲人群的特点，在实践中致使我国 IMN 的临床治疗遇到了很多问题和挑战[2]。硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)自 20 世纪 50 年代被应用于自身免疫性疾病和继发性膜性肾病(狼疮性肾炎V型)治疗中，具有抗风湿、调血脂、调节免疫系统及抗炎等功效，且其药理学作用可应对 IMN 的发病机制和临床特点，安全性好，患者耐受性良好，妊娠、哺乳期的患者亦可服用羟氯喹[3-5]。基于此，本研究考察了目前指南推荐中等剂量激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitor，CNI)的常规治疗基础上联合HCQ治疗IMN的效果和安全性，旨在为IMN的治疗策略提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 筛选2018年8月至2021年12月于陆军军医大学第一附属医院行肾活检确诊为IMN患者70例，采用随机抽签分为对照组与研究组(n=35)。纳入标准:①年龄18～65岁；②确诊为特发性膜性肾病：肾穿刺活检病理证实为膜性肾病，且抗磷脂酶A2受体抗体(Anti-phospholipase A2receptor antibody,PLA2R)阳性；③24 h尿蛋白定量≥4 g/d；④血清白蛋白<30 g/L；⑤估算肾小球滤过率(eGFR)≥45 ml/(min·1.73 m2)。排除标准：①近期有生育计划、怀孕或哺乳的女性；②有活动性感染者；③合并其他非糖尿病性肾病、免疫性疾病、结缔组织疾病、淀粉样变及需要免疫抑制剂治疗者；④眼底筛查有眼病，不适宜使用硫酸羟氯喹者。若受试者在随访中满足以下条件之一，则退出本研究：①蛋白定量较基线升高大于30%或大于10 g/24 h；②血清肌酐较基线升高大于30%；③PLA2R抗体滴度较基线升高超过50%。本研究经医院伦理委员会批准(KY201994)，并在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR1900021757),患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组予以中等剂量糖皮质激素[醋酸泼尼松片0.5 mg/(kg·d)]+环孢素(谷浓度控制在50～150 ng/ml)/他克莫司(谷浓度控制在4～8 ng/ml)+肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system，RAS)抑制剂治疗；研究组在对照组基础上加用口服HCQ(上海上药中西制药有限公司，商品名：纷乐，规格：100 mg×14片，国药准字H19990264)，剂量为体重50 kg以上受试者口服400 mg/d，而体重50 kg以下者口服300 mg/d。

1.3 观察指标 收集两组患者在基线水平和随访3个月、6个月的临床数据，并分别进行分析。主要观察指标是从基线到随访3个月、6个月的24 h尿蛋白定量的变化百分比。24 h尿蛋白减少50%或更多是治疗有效的标志。比较两组治疗前后血肌酐、eGFR变化百分比、血脂指标水平变化。同时记录不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 入组者基线数据对比 两组之间的基线临床特征差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。6个月随访期间，研究组有3例患者退出研究(其中2例因为24 h蛋白定量较基线升高大于30%或大于10 g/24 h；1例以HCQ视网膜不良反应退出)；对照组有5例患者(4例因为蛋白定量较基线升高大于30%，1例因血清肌酐较基线升高大于30%)退出研究。

2.2 临床疗效

2.2.1 两组患者治疗前后尿蛋白缓解率、24 h尿蛋白水平比较 研究组和对照组在基线时24 h尿蛋白水平相当，差异无统计学意义(P=0.423)。

表1 两组患者的基线临床特征比较

在随访3个月时，两组尿蛋白缓解率较显著(40.62%，36.67%)，但两组之间差异无统计学意(P=0.079)。在随访6个月时，研究组蛋白缓解率高于对照组(P<0.05)，见表2。两组患者随访3个月24 h尿蛋白水平比较，差异无统计学意义(P=0.084)。组间比较，治疗6个月后两组间24 h尿蛋白水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表 3。

表2 两组患者治疗前后尿蛋白缓解情况比较[例(%)]

表3 两组患者治疗前后24h尿蛋白水平比较(g)

2.2.2 治疗前后血脂指标比较 治疗3个月两组 LDL-C、TG、TC 及 HDL-C比较差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗6个月后，两组LDL-C、TG、TC水平降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)，且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血脂指标水平比较(mmol/L)

2.3 两组治疗前后血肌酐(Scr)、eGFR比较 研究组和对照组在基线时血肌酐和eGFR水平相当，差异无统计学意义(P>0.05)。随访3个月和6个月时，研究组血肌酐水平和eGFR变化与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后血肌酐、eGFR比较

2.4 两组患者不良反应发生情况 随访6个月，两组间不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)。未出现严重不良反应(见表6)。研究组出现恶心及心悸2例，给予对症处理后均缓解。对照组出现恶心2例。综合6个月用药情况，两组患者的治疗安全性均良好。

表6 随访6个月两组患者不良反应发生情况

3 讨论

IMN治疗中最为棘手的问题之一是临床病程转归的高度异质性。虽然约有1/3的IMN患者会自发缓解，但如何准确判断哪些患者会自发缓解，何时会自发缓解非常困难，临床方案还远未达成理想的共识[6-8]。目前普遍认为蛋白尿是 IMN 最重要的预后预测指标，而IMN 的预后个体差异大，需要临床积极干预。临床上IMN的治疗基本遵循 KDIGO指南，其治疗的主要目标是以最小代价降低蛋白尿、保护肾功能。但是，该指南在实践中逐渐暴露出一些难以解决的问题，指导IMN 的临床治疗仍存在困难。指南推荐对于合并肾病综合征的IMN予以糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗时机：在经过至少 6 个月的降压和降蛋白尿的非免疫支持治疗无效或者存在严重、致残或威胁生命的临床症状。但由于合并肾病综合征的IMN 病程中出现血栓等并发症的风险高，预后不佳，且自发缓解的IMN 患者时间跨度很大，从 4 个月到 14 年均有报道[9]。目前临床缺乏鉴别自发缓解者及预测高风险进入终末期肾脏疾病的手段。由此造成的后果是，不能自发缓解的患者或者潜在高危的患者，因为在发现阶段症状不显著，需要接受指南推荐的非免疫支持治疗6 个月，在此期间可能发展为不可逆的肾损害，或出现血栓等严重并发症。此外，Huang等[10]回顾分析了亚洲 IMN 患者的特点，指出可能因为人种、环境、生活习惯等因素，IMN 的治疗并不能简单照搬以白种人循证医学证据为主制订的 KDIGO 指南，所以 IMN 的治疗在亚洲尚未达成共识。例如，指南并不推荐单独使用激素治疗IMN，但是来源于亚洲的多项观察性研究[11]提示 ，IMN 患者对激素单药治疗反应较西方国家好。针对中国人群的回顾性研究表明，初始单用糖皮质激素能够有效降低以肾病综合征为主要临床表现的青年IMN患者的蛋白尿水平，在我国部分地区，足量糖皮质激素仍然有时被作为IMN的初始治疗方案，但由于缺乏有效的系统评估，目前仍难以得出可靠的结论[12]。CNI的应用近年来逐渐增多，虽然其早期有助于提高 IMN 患者的总体缓解率，但复发率较高，且有长期使用导致肾脏毒性的问题。近年来国际上开始尝试一些新型药物，如利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素等[13-14]，但这些药物临床试验的平均随访时间均较短，且未对肾小球滤过率的变化和进入终末期肾病的时间进行评价。鉴于此，在目前临床现有的药物中筛选出安全有效的治疗 IMN 的药物具有很好的临床意义。

HCQ具有调节免疫、抗炎症、抗血栓等药理作用，在风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征中都有很好的治疗效果和靶器官保护作用。近年研究显示,HCQ能降低IgA肾病患者的蛋白尿水平[15-16]。HCQ的免疫调节作用机制包括能顺pH浓度梯度进入溶酶体，抑制溶酶体衍生物降解，抑制MHC-II介导的自身抗原呈递[17]。从理论上分析，HCQ有可能通过其抑制抗原呈递、淋巴细胞活化作用减少IMN特异性抗体产生，而其肾脏保护作用、降低蛋白尿的作用也对IMN有益。IMN 最常见、最严重的并发症是深静脉血栓形成，而高脂血症、高凝状态是 IMN 合并肾病综合征的常态，因为接受激素等治疗继发的糖耐量异常和药物性糖尿病并非少见。HCQ 药理作用中的抗血小板聚集、抗高脂血症、降低血糖的作用可针对 IMN 的临床特点和常见并发症发挥作用。此外，HCQ日常使用具有良好的安全性，符合IMN患者免疫治疗的要求。

本研究初步探讨了在充分支持治疗基础上，中等剂量激素+CNI联合HCQ治疗IMN患者的疗效和安全性。结果显示，在3个月时对照组与研究组24 h尿蛋白定量均较基线降低，两组比较差异无统计学意义。6个月的随访期结束后，与对照组比较，研究组有更好的蛋白尿缓解率和血脂调整能力。推断HCQ通过其免疫调节作用，降低IMN蛋白尿水平，减少转为高风险组的几率，可以作为候选的治疗药物。此外，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。主要的不良反应包括恶心、腹痛、瘙痒等，与既往报道类似，不明显影响患者生活，在对症处理后均缓解。硫酸羟氯喹的视网膜毒性是临床常见的问题[18]，但只要在用药前进行视网膜检查，并在用药后定期复查，就能很好地预防该不良反应。本研究仅有1例患者因出现视力模糊退出研究，也说明了其安全性可以得到保障。本研究结果显示，两组治疗6个月时，血肌酐、eGFR比较差异无统计学意义。但本研究为单中心短期随访的小样本量研究，无法证实这2种治疗策略对肾功能的长期影响。

综上所述，HCQ 在IMN治疗中的降尿蛋白、调节血脂作用是有效的，且安全性较高。虽然本研究为早期的探索性试验，但可能为IMN患者提供了一个潜在的有效的治疗选择。后期需进行随访时间更长、多中心的临床试验来验证HCQ疗效。