银屑病关节炎患者病程与临床特征的关系

刘慧兰，李鸿斌，段新旺，杨帆，陆超凡，王艳红，李梦涛，曾小峰，冷晓梅

银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)是一种主要累及皮肤及关节的慢性炎症性疾病，临床表现不一[1]。如诊断延误及治疗不及时，可造成关节功能障碍、甚至畸形，严重影响患者的正常生活和工作。但目前针对不同病程对PsA临床表型影响的研究少有报道。本研究基于中国PsA注册研究系统(Chinese REgistry of Psoriatic ARthritis，CREPAR)，采用首次登记注册的基线横断面数据，以5年为界，分析病程长短对PsA临床特征的影响，以便于临床医师更好地了解本病，并制定更好的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象

CREPAR数据库依托国家风湿病数据中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)[2]建立于2018年，其建立的队列是一个大型的全国性多中心队列。本研究选取2018年12月至2021年6月序贯注册于CREPAR的PsA患者，排除基线时重要信息缺失者。所有PsA患者均符合2006年银屑病关节炎分类标准(classification criteria for psoriatic arthritis，CASPAR)[3]。本方案经过北京协和医院伦理委员会批准并审查通过(伦理号S-K1811)。

1.2 临床资料收集

收集患者基线人口学特征(年龄、性别、体质重指数、银屑病和/或PsA家族史、吸烟史)、临床表现(外周关节炎、中轴关节受累、皮肤银屑病、附着点炎、指趾炎、指趾甲病变、葡萄膜炎、炎症性肠病)、合并症(高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病)、实验室结果[人类白细胞抗原-B27(human leukocyte antigen-B27，HLA-B27)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)]等临床资料。

本研究，外周关节炎、中轴关节受累、附着点炎、指趾炎、指趾甲病变、葡萄膜炎、炎症性肠病等受累比例均包含既往和/或目前受累。外周关节炎定义为存在≥1个外周关节肿胀或压痛，中轴关节受累定义为患者有典型临床特征(炎症性腰背痛)和/或影像学改变(活动性骶髂关节炎/脊柱炎)，附着点炎评估根据临床医师查体结果和/或超声证实，指趾炎及指趾甲病变均依据临床查体。

收集临床查体及各类临床表现活动性评估结果。皮肤银屑病的评估采用体表面积(body surface area，BSA)；外周关节炎的评估方式为计算压痛关节计数(tender joint count，TJC)及肿胀关节计数(swollen joint count，SJC)，TJC及SJC依据目前有外周关节炎者计算；采用Bath强直性脊柱炎病情活动性指数(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)和Bath强直性脊柱炎功能指数(bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)评估中轴关节。自我评估、医师评估及生活质量评估包括疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、患者总体病情评分(patient global assessment，PGA)、医生总体病情评分(physician global assessment，PhGA)及健康评估问卷(health assessment questionnaire，HAQ)。采用基于28个关节的疾病活动度评分(disease activity score based on 28-joint count，DAS28)[4]、强直性脊柱炎疾病活动评分(ankylosing spondylitis disease activity score，ASDAS)[5]及银屑病关节炎疾病活动指数(disease activity index for psoriatic arthritis，DAPSA)评估疾病活动性。DAPSA[6]评分对应的疾病活动如下：DAPSA≤4为疾病缓解，DAPSA>4且≤14为低疾病活动度，DAPSA>14且≤28为中度疾病活动度，DAPSA>28为高疾病活动度。

收集PsA患者的临床用药(既往或目前应用)，包括激素、非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、传统合成改善病情抗风湿药(conventional synthetic disease—modifying antirheumatic drugs，csDMARDs)、生物制剂(biological DMARDs，bDMARDs)、Janus激酶抑制剂(Janus kinase inhibitor，JAKi)等。

PsA病程计算：自患者报告PsA相关关节症状发生时间至首次登记注册的时间。目前国际上对早期PsA的定义尚无共识，不同的研究认为早期PsA的病程可以从几个月到5年[7]。本研究根据PsA病程将患者分为两组，分别为PsA病程<5年组(短病程组)、PsA病程≥5年组(长病程组)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 PsA患者人口学特征

本研究共纳入1 074例PsA患者，其中PsA病程≥5年者414例(38.5%)。PsA病程≥5年者比PsA病程<5年者基线就诊年龄更大[(47.4±11.8)岁vs.(42.9±13.3)岁，P<0.001](表1)。

表1 不同PsA病程者的一般资料比较

2.2 不同病程PsA患者的临床特征

与PsA病程<5年者相比，PsA病程≥5年者银屑病发病更早[(29.8±12.7)岁vs.(33.0±13.7)岁，P<0.001]，中轴关节受累(48.9%vs.36.2%，P<0.001)、附着点炎(49.6%vs.40.6%，P=0.004)及葡萄膜炎(7.5%vs.3.7%，P=0.009)比例更高；依据外周关节受累的PsA患者计算的SJC[4(2，11)vs.4(1，8)，P=0.007 ]及TJC[5(2，12)vs.4(1，8)，P<0.001]更多(表2)。

表2 不同PsA病程者临床特征比较

根据肌肉骨骼表现(包括外周关节炎、中轴关节受累、附着点炎、指趾炎)数，PsA病程≥5年组较PsA病程<5年组肌肉骨骼表现≥2种(76.6%vs.67.4%，P=0.001)及≥3种(44.4%vs.34.2%，P=0.001)比例均更高。

2.3 不同病程PsA患者的疾病活动度

两组疾病评估比较，显示PsA病程≥5年者基于ESR的28个关节疾病活动度评分(DAS28-ESR)[(3.9±1.6)vs.(3.7±1.5)，P=0.031]、基于CRP的28个关节疾病活动度评分(DAS28-CRP)[(3.6±1.5)vs.(3.4±1.3)，P=0.042]、DAPSA分值[18.8(10.2，34.8)vs.16.4(10.1，26.2)，P=0.017]及依据DAPSA界定疾病活动的中高度疾病活动度比例[66.0%vs.59.8%，P=0.029]高于PsA病程<5年者(表3)。

2.4 不同病程PsA患者的合并症及治疗用药

PsA病程≥5年组与PsA病程<5年组合并症高血压、糖尿病、高脂血症及冠心病等比较发现，仅在高血压比较差异有统计学意义(P<0.05)，长病程组高血压比例比短病程组更高(18.1%vs.13.5%，P=0.048)(表1)。

此外，长病程与短病程两组治疗比较仅肿瘤坏死因子拮抗剂存在统计学差异(P=0.043)(表3)。

表3 不同PsA病程者实验室检查、病情评估及治疗比较

2.5 PsA长病程的相关因素

校正性别、高血压、中轴关节受累、葡萄膜炎、DAS28-ESR等变量后，多因素Logistic回归分析显示长病程与基线的就诊年龄更大(OR=1.067，95%CI 1.050～1.086，P<0.001)、银屑病发病更早(OR=0.948，95%CI 0.933～0.963，P<0.001)及有更多附着点炎(OR=1.424，95% CI 1.038～1.954，P=0.028)相关。(表4)。

表4 与PsA长病程相关的因素

3 讨论

本研究基于全国性大型PsA队列，显示38.5%的患者基线时PsA病程为5年及以上。相较于短病程患者，长病程患者的附着点炎、中轴关节受累更多，且多种肌肉骨骼表现比例更高，疾病活动度更高。上述研究结果反映PsA病程长短会影响患者的临床表型及疾病严重性，即随着病程的延长，会逐渐发生更多的临床表型，使得PsA的诊治变得更加复杂。提示临床医师需更加关注对长病程PsA患者的管理。

PsA是一种异质性极强的慢性炎症性疾病，患者可呈现单一表现或同时有多种临床表型。一项基于美国Corrona银屑病关节炎/脊柱关节炎的注册队列研究，共纳入2617例PsA患者，分析注册时外周关节炎、皮肤银屑病、甲银屑病、中轴病变、附着点炎及指趾炎等6个表型，显示≥2个及≥3个临床表现者的比例为64.9%和37.2%，进一步应用Logistic分析证明，临床表现≥2个者与疼痛评分、疲劳评分、疾病总体评估及生活质量评分更差相关[8]。除皮肤损害以外，肌肉骨骼系统是常见的受累组织器官，本研究着眼于不同PsA病程的肌肉骨骼系统表现，发现长病程组≥2个及≥3个表现较短病程组比例更高。

肌腱韧带附着部位的炎症称为附着点炎，其与脊柱炎均属于肌肉骨骼系统区域，同时两者亦被纳入CASPAR标准并成为核心要求[3]。这反映了附着点炎及中轴关节受累对PsA诊断的重要性。本研究发现，PsA病程≥5年者附着点炎及中轴关节受累较病程<5年组均比例更高，且经多因素Logistics回归分析仍显示PsA长病程与附着点炎相关，提示PsA病程越长者可能慢性炎症及骨代谢越活跃。Simon等[9]采用影像技术评估101例PsA患者的掌骨关节骨侵蚀与骨赘形成，显示PsA病程>20年者的骨侵蚀较病程11～20年或少于10年者更严重。该研究亦表明，病程>20年者骨赘数目和大小较另两个短病程组增加了一倍以上，上述结果证实PsA病程长短直接影响了骨骼病变。比利时的一项基于(Be)Giant及ASPECT这两个队列的研究，对1 250例中轴型脊柱关节炎(axial spondylarthritis，axSpA)患者分析病程与关节外表现的关系，根据病程10年为界两组的关节外表现(银屑病、葡萄膜炎、炎症性肠病)的分布图相关数据计算，显示病程≥10年组较病程<10年组葡萄膜炎比例更高，而两组炎症性肠病比例无统计学意义；但进一步通过多因素Logistic回归分析发现长病程是葡萄膜炎及炎症性肠病的独立危险因素，提示可能随着病程延长，累积的炎症负荷增加。该研究亦显示附着点炎与病程未见相关性，关于附着点炎结果与本研究不同，考虑原因可能为本研究附着点炎的定义包括临床医师查体和/或超声评估证实，而该研究为医师查体诊断，因此结果可能存在差异[10]。

本研究亦发现病程影响疾病活动度。Kirkham等[11]对依那西普治疗活动性PsA及中重度银屑病的PRESTA研究数据进行事后分析，显示PsA病程>2年者关节的自我评估更重。更重要的是，通过分析依那西普治疗24周与基线的数据，证实PsA病程≤2年者较病程>2年者治疗后关节整体状况评分、疼痛评分及生活质量评分改善更明显。上述研究结果提示了PsA早期治疗的重要意义。本研究显示，超过1/3的患者基线时PsA病程为5年及以上，且该组患者疾病活动更重，表现为DAS28-ESR、DAS28-CRP、DAPSA均高于PsA病程<5年组。一项纳入112例活动性axSpA患者的随机对照临床试验，依据不同病程(定义为从出现axSpA相关症状至研究开始)分析患者的基线临床特征，显示病程≥4年组的基线BASDAI、BASFI高于病程<4年组，而两组ASDAS基线无差异；且经肿瘤坏死因子抑制剂治疗1年后短病程组较长病程组BASDAI、BASFI、ASDAS改善更明显[12]。上述结果提示病程延长导致的长期慢性炎症状态可能加重患者病情。因此，需要临床医师提高对早期PsA患者尤其是银屑病患者发生PsA的识别能力，从而通过早期治疗以降低疾病活动度、减少对工作及生活的影响。

PsA可发生多种共病，如代谢综合征、心血管疾病等。与一般人群相比，PsA患者的心血管及代谢疾病的发病风险更高[13]。一项对丹麦8 071例PsA患者和4 348 857名普通人群的全国性纵向队列研究显示，PsA患者及普通人群心肌梗死的年发病率分别为4.06‰和2.61‰[14]。对不同病程的PsA进行分析，并对包括年龄、性别在内的多种相关因素进行校正，显示PsA病程≥2年者罹患心肌梗死的HR为1.29，提示PsA病程越长发生心肌梗死风险越高。该研究亦表明高龄、男性、吸烟、酗酒、高血压、糖尿病、心血管疾病史为PsA患者发生心肌梗死的预测因素。因此，在PsA中，多方面因素共同作用从而驱动心血管共病。本研究显示，长病程组较短病程组患者高血压比例更高，但由于长病程组的基线就诊年龄较另一组更大，因此基于此横断面研究尚无法证明其因果关系。但结合PsA与增高的不良心血管事件风险的证据，就长病程患者的管理而言，兼顾对共病的管理对PsA疾病整体有益[15]。

本研究存在一定的局限性，其一是本研究作为一个横断面研究，无法进行因果分析及预后判断，未来应基于CREPAR数据库，在长期随访患者中探索不同PsA病程对疾病预后的影响。其二，在评估肌肉骨骼病变时应检查并详细记录相应关节的影像学变化，为病程与肌肉骨骼病变关系的探索提供更加可靠的客观依据。

综上所述，PsA病程越长，临床表型越多样且更易存在多种肌肉骨骼表现，更易发生高血压，同时疾病活动度更高。对PsA疾病的管理需结合病程并关注患者的各类临床病变，从而制定个体化方案，且需兼顾合并症的管理与治疗。